196904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhalációs készítmények előállítására
5 196904 6 szecskék legalább 50%-ának átmérője 2—6 mikron. Általában minél kisebb az anyag részecskéinek átlagos átmérője, annál nagyobb lesz az anyag diszperziója [az Aa) példa szerint meghatározva]. A találmány szerinti eljárással előállított anyag részecskékből áll, melyeknek közepes átmérője 10—15 mikron; a részecskék fokozott aerodinamikai sajátságai következtében ez az anyag kiürülő és diszperziós tulajdonságai tekintetében (lásd az A. példát) egyenértékű lehet a mikronizált (azaz 10 mikron alatti) anyaggal, amelyet lágy pelletekké formáltak (a 4,161,516 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) vagy durva szemcsés laktózzal kevertek össze (a 3,957,965 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint). Az e leírásban megadott részecskeméreteket „Coulter Counter TALL” készülékkel határoztuk meg standard laboratóriumi környezetben, vagy pedig pipettás centrifuga segítségével. A részecskeméreteket „Coulter Counter” készülékkel mérve, a vizsgálandó mintát elektrolitban diszpergáljuk, melybe üvegcső merül. Az üvegcső falában egy 50—400 mikron átmérőjű lyuk van, és a csőfalban levő lyuk mindkét oldalán elektród van elhelyezve. A cső elég mélyen merül be ahhoz, hogy a lyuk és az elektródok a folyadék felszíne alá kerüljenek. A szuszpenziót a lyukon át befolyatjuk az üvegcsőbe és minthogy mindegyik részecske átmegy a nyíláson, saját térfogatukkal kiszorítják az elektrolitot, megváltoztatva ezzel az ellenállást a lyukon keresztül. Ezt az ellenállás-változást feszültségimpulzussá alakítjuk át, melynek amplitúdója arányos a részecsketérfogattal. Az impulzusokat beállítható küszöbszinttel ellátott elektronikus számlálóba tápláljuk, amely a küszöb fölé eső minden impulzust leszámol. A küszöbszintet különböző értékekre beállítva meghatározható az egy adott mérettartományba eső részecskék száma és így a mintában levő azon részecskék aránya, amelyek kívül esnek a kívánt részecskeméret-tartományon. A „Coulter Counter” megméri a gömbök térfogatát, melyeknek térfogata azonos az ismeretlen anyagéval, azaz „térfogat”-átmérőt mér meg. A részecskéket pipettás centrifugával mérve (Christison Scientific Equipment Ltd.), a port alkalmas folyadékban (például n-butanol) szuszpendáljuk. A szuszpendált mintát állandó sebességű centrifugába helyezzük, A centrifugából meghatározott időközökben mintákat veszünk. Megmérjük az egyes mintákban levő szilárd anyag mennyiségét (általában szárítással) és az átlagos átmérőt a Stokes-törvény egyenletének alkalmazásával számítjuk ki (Particle Size Measurement, kiadó: Chapman Hall, 3. kiadás, Dr. T. Allen, 377. oldaltól). A pipettás centrifuga segítségével a „tömeg”- (vagy Stokes) átmérő mérhető meg. A „Coulter Counter” (100 mikronos lyukkal) körülbelül 2—40 mikronos részecskeméreteket tud megmérni és a pipettás centrifuga még mintegy 0,2 mikronos részecskeméreteket is meg tud határozni. A találmány szerinti eljárás lényege tehát, hogy nátrium-kromoglikát — célszerűen 1—25 tömeg/ térfogat%-os oldatát — elporlasztjuk és szárítjuk, egy porlasztót, fő kamrát és legalább egy ciklont vagy zsákos szűrőt tartalmazó berendezés segítségével, miközben 160 ‘C—350 °C belépő hőmérsékletet és 70 °C—250 °C kilépési hőmérsékletet tartunk fenn, így olyan, főként gömb, összenyomott gömb vagy gyűrű alakú részecskéket képezünk, melyeknél a permeametria: BET aránya — azaz a részecskék burkológörbéjének felszíni területe és a részecskék teljes felületének felszíne közötti arány a 0,5—1,0 tartományba esik, a részecskesűrűség pedig 1,3—1,7 g/crn, és összegyűjtünk egy olyan részecske-frakciót, melynek legalább 90%-a 60 mikronnál kisebb átmérőjű, és tömörítés, illetve durva szemcsés hordozóval történő keverés nélkül, a zömében szabadon gördülő, automata töltőgépen kapszulákba tölthető és inhalációs készülékben a kapszulákból kiüríthető részecskéket inhalációs készülékben felhasználható formává alakítjuk, előnyösen kapszulákba töltjük. Anyagok porlasztó-szántása jól megalapozott szárító eljárás az élelmiszeriparban és más iparágakban, de csak ritkán alkalmazzák a gyógyszeriparban. így a porlasztószárítást rutinszerűen használják durva részecskéjű termékek, mint szárított tej, oldható kávé vagy dextrán előállítására. Finom porok előállítására a porlasztó-szárítás nem szokványos technika, és ismeretlen a gyógyszerészet területén, mivel ilyen finom porokat szokásosan kristályos gyógyszer előállítása és ezt követő mikronizálása útján nyernek. A porlasztószárításos technika használata előnyös, mivel újszerű részecskealakzatok előállítására, nagy sarzsok készítésére alkalmazható, csökkentve ezáltal a szükséges minőségi ellenőrzések számát, és ezenkívül feleslegessé teszi az átkristályosításokat, és a mikronizálást, hogy a termék kívánt formájú legyen. Ä porlasztást egy, a folyékony tömegre ható energiaforrás hozza létre. A porlasztók közös tulajdonsága, hogy energiát használnak fel a folyékony tömeg diszpergálására. Szónikus és vibrációs porlasztók is használatosak. Sajátos porlasztókként megemlíthetők a forgótárcsás porlasztók, például a lapátkerekes, lapát nélküli tárcsás, serleges, csészés és lemezes porlasztók; nyomás alatti porlasztók, például nyomás alatti fúvókákat, centrifugális, nyomás alatti fúvókákat, örvénykamrákat és barázdált magokat tartalmazók; kinetikus energiájú vagy pneumatikus porlasztók, például a két- vagy többfluidumos porlasztók, vagy belső vagy külső keverésű porlasztók, és hangenergiával működő porlasztók, például szirénákat vagy sípokat tartalmazók. Előnyben részesítjük a kinetikus energiájú vagy pneumatikus porlasztókat, különösen a kétíluidumos, nyomás alatti vagy szifonos fúvókájú [XJrlasztókat. Általában kétfluidumos, nyomás alatti fúvókák jobb jellemző tulajdonságokkal rendelkező porok előállítására képesek, mint a kétfluidumos, szifonos fúvókák, és ezenfelül a kétfluidumos, nyomás alatti fúvókák általában reprodukálhatóbb eredményeket adnak és kisebb az energiafelhasználásuk. A porlasztót permetező-szárító készülékben alkalmazzuk. A készülék működésének és az oldat tárolásának (például pH és hőmérséklet) körülményeit úgy kell megválasztani, hogy a gyógyszer ne bomoljon le, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
