196904. lajstromszámú szabadalom • Eljárás inhalációs készítmények előállítására
196 904 2 A találmány tárgya eljárás a tüdőbe mélyen behatolni képes, egyedi részecskék gyógyászatiig hatásos mennyiségét tartalmazó, nátrium-kromoglikát hatóanyagú, finom eloszlású inhalációs gyógyszer előállítására, azaz új formájú gyógyszer előállítására és gyógyszerkészítménnyé való feldolgozására. Az 1,122,284 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban már ismertettünk egy befúvókészüléket (inszufflátort), amely por alakú gyógyszerek inhaláció útján való alkalmazására használható. Ezzel a készülékkel, és más készülékekkel,például az 1,331,216 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 813021839 számú európai szabadalomban leírtakkal a felhasználó személy levegőt lélegez be a készüléken át, ami az eszközbe szerelt portartályt forgásba hozza. A tartályban levő por fluid izált állapotú lesz és bekerül a felhasználó által belélegzett levegÖáramba. Megállapították, hogy optimális adagolás szempontjából a por alakú gyógyszerrészecskéknek viszonylag szabadon gördülőknek kell lenniük, emellett végső részecskeméretüknek kisebbnek kell lennie mintegy 10 mikronnál, hogy biztosítva legyen a gyógyszer megfelelő behatolása a felhasználó tüdejébe. E két követelmény egymást kölcsönösen kizárónak tűnik, mivel az igen finom porok szabad elmozdulása többnyire nem kielégítő. Korábban azt találták, hogy ez a probléma csökkenthető vagy leküzdhető, például a 4,161,516 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint oly módon, hogy a por alakú gyógyszert kis lágy labdacsokká (pelletekké) vagy lágy szemcsékké (granulátumokká) formázzák. Mind a lágy labdacsok, mind a lágy szemcsék kielégítően fluidizálódnak a tartályban és a közöttük ható belső vonzás még elég kicsi ahhoz, hogy a gyógyszer gyógyászatiig hatásos méretű részecskéivé aprózódjanak szét a turbulens levegőáramban a tartály fala körül. Azonban a mikronizált (mikronra porlasztóit) gyógyszer lágy labdacsokká vagy szemcsékké való alakítása nehéz és költséges. A finom részecskék kielégítő gördülékenysége és diszperzitása egy másik módszerrel úgy érhető el, hogy a részecskéket durva szemcsés hordozóval, például durva laktózzal keverik össze (iásd a 3,957,965 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). Azonban a legtöbb gyógyszer esetében kívánatos, hogy a lehető legtisztább formában használják őket (egyebek között a hordozóanyagoknak a betegre esetlegesen gyakorolt káros hatásának elkerülése céljából), és ezért a durva szemcsés hordozóanyag jelenléte nem kívánatos. Ezenkívül a finom gyógyszer elkeverése a durva hordozóval külön költséget jelent a hordozó ára miatt, továbbá fennáll a hordozó és a gyógyszer szétválásának a veszélye a szállítás és a tárolás folyamán, és külön járulékos műveletek szükségesek, amelyek növelik az előállítási költségeket. Mind a pelletizált (szemcsésített) anyag előállítása, mind a finom anyagnak a durva hordozóval való elkeverése — mint kezdeti műveletet — magában foglalja a gyógyszer mikronizálását Főleg pálcika alakú kristályokat képező nátrium-kromoglikát laktózzal való elkeveréséhez vagy közel gömb alakú lágy labdacsokká való tömörítéséhez és belégzéssel való alkalmazásához mikronizált száraz por formájában 1 állították azt elő. Mind a pelletizált, mind az összekevert anyag esetében energia szükséges a pelletek felaprftásához vagy a finom szemcsés gyógyszereknek a durva hordozótól való elválasztásához az inhaláció előtt vagy alatt. így sok esetben azt találták, hogy a levegőáramban finom részecskék formájában rendelkezésre álló gyógyszer mennyisége függ a levegőnek az inhalálókészülékben való átvezetési sebességétől (vagyis a készítménnyel közölt energiamennyiségtől). Ez különösen előnytelen lehet, ha a gyógyszert légzési nehézségekkel küzdő betegek kezelésére használják. Ezért már évek óta problémát okoz a gyógyszereknek olyan formában történő előállítása, amelyben szabadon gördülnek (és ezért könnyen kapszulába tölthetők), míg ugyanakkor elegendően kis részecskeméretnek ahhoz, hogy a tüdőbe mélyen behatoljanak. E problémát eddig csak komplex módszerekkel sikerült megoldani. A találmány szerinti eljárással a tüdőbe mélyen behatolni képes és ugyanakkor — például a kapszulába való betölthetőség számára — szabadon gördülő részecskéket sikerült előállítanunk, durva szemcsés hígítóval való elkeverés vagy lágy labdacsokká vagy szemcsékké való alakítás nélkül. Azt is megállapítottuk, hogy ezek a részecskék jól szétoszlanak az inhalálókészülékekből kis és nagy sebességű légáram esetében egyaránt, és így bizonyos esetekben — állaga a kapszula kiürítésekor még javul. Azt találtuk továbbá, hogy az új részecskék általában durvábbak lehetnek a korábbi módszerekkel előállítottaknál, ugyanakkor azonban a részecskék ekvivalens hányada képes a tüdőbe mélyen behatolni. A találmány szerinti eljárással finom eloszlású inhalációs gyógyszert állítunk elő, amely gyógyászatilag hatékony mennyiségben tartalmaz a tüdőbe mélyen behatolni képes egyedi részecskéket. Az összetömörítetlen és durva hordozóval el nem kevert részecskék zöme kielégítő módon szabadon gördül ahhoz, hogy kapszulába lehessen tölteni automata töltőgép segítségével, és a megnyitott kapszulából ínhalálókészülékbe lehessen üríteni. A találmány szerinti eljárással olyan finom eloszlású és összetömörítetlen formájú gyógyszert állítunk elő, ahol az egyes gyógyszerrészecskék jelentős hányada gömb, összelapított gömb alakú, azaz a gömb egyik vagy mindkét oldala befelé van nyomva, vagy pedig gyűrűszerű alakú, azaz „fánkgyűrűhöz” hasonló. A fánkgyűrű alakok közepén lyuk lehet, vagy a lyukat vékony hártya töltheti ki. Bizonyos esetekben két vagy több gömbből, részlegesen összelapított gömbökből, teljesen összelapított gömbökből és fánkgyűrű alakokból álló populációt találunk. Az egyes részecskéknek a lehető leggömbölyűbbeknek és legsimábbaknak kell lenniük, hogy a légáram könnyen magával ragadja őket, és könnyen gördüljenek a kapszulatöltő gépben. Előnyösnek tartjuk, ha a részecskék többségének nincs éles vagy vágott széle és ha a részecskék maguk mechanikusan szilárdak, úgyhogy nem törnek szét a bekapsz ulázás alatt, vagy miközben a kapszulából a tüdőbe mennek át. így kerülni szándékozunk az üreges testű részecskéket. Különösen előnyösnek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
