196903. lajstromszámú szabadalom • Eljárás orálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására
1 196 903 2 Találmányunk orálisan adagolható, valamely ßlaktám-antibiotikumot tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek kenodezoxikólsavat vagy dezoxikólsavat, vagy e savak valamely sóját önmagában vagy valamely szinergislával (pl. gliceriddel) kombinálva tartalmaznak és e hatóanyagok felszívódását a gyomor-bél rendszerben erősítik. A gyógyászatiig hatásos anyagok általában különböző utakon adagolhatók, amelyek közül leggyakoribb az orális, rektális és parenterális adagolás. Ideálisnak az az eset tekinthető, ha a gyógyszer minden formában beadható. A gyakorlatban azonban sok gyógyszer, így a ß-laktdm-antibiotikum is, a gyomor-bél rendszerben nem szívódik fel minden további nélkül, vagy nem megfelelő mértékben, és ezért e gyógyszerek orális adagolási formájának alkalmazhatósága számottevő mértékben korlátozott, 'sőt gyakran kizárt. Bizonyos gyógyászati hatóanyagok (pl nyálkahártya-gyulladások kezelésére felhasznált kéntartalmú vegyületek) esetében a gyenge felszfvódóképesség kedvező, minthogy ezáltal a gyógyszer hosszabb időn át fejti ki hatását a gyulladt szöveteken. A legtöbb antibiotikum és más gyógyszer esetében azonban szükség van a gyomron vagy bélrendszeren keresztül történő gyors felszívódásra; a tabletták, pilulák vagy kapszulák alkalmazása egyszerűbb és a legtöbb esetben fiziológiai szempontból előnyös. Találmányunk tárgya orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmény, amely a) valamely felszívódás-elősegítő anyag jelenlétében javított biológiai értékesíthetőséget mutató ßlaktám-antíbiotikumot; Z>/i) hatásos mennyiségben kenodezoxikólsavat, dezoxikólsavat vagy gyógyászatilag alkalmas sóját, és adott esetben 8—12 szénatomos zsírsavak két vagy több mono-, di- vagy trigliceridjének keverékét és c) gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagokat tartalmaz. A találmányunk szerinti készítményekben b/’ú) komponensként általában zsírsavésztereket (pl. glicerin- és szukrózésztereket) alkalmazhatunk. A b/ ii) komponens előnyösen közepes szénlánchosszűságü zsírsavak észtere (pl Cg—C« zsírsav valamely észtere) lehet Különösen előnyösnek bizonyultak a közepes szénlánchosszúságű zsírsavak mono-, di- és triészterei (pl. gliceridek). Találmányunk tárgya továbbá (i) kenodezoxikólsav, dezoxikótsav vagy gyógyászatilag alkalmas sói, adott esetben (ii) az (i) komponens valamely szinergistájával kombinálva, felhasználása felszívódást elősegítő anyagként orálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására. Az előzőkben leírt megoldás a gyógyászati hatóanyagok széles területén alkalmazható. így eredményesen alkalmazhatjuk olyan hatóanyagok esetében, amelyek a gyomor-bél rendszerben mutatott rossz felszívódásuk miatt orálisan normál körülmények között nem adagolhatók vagy amelyek normál körülmények között orálisan alkalmazhatók ugyan, azonban orális hatékonyságukat javítani kívánjuk. A találmány szerint a ß-lakUün-antibiotikumok családját vagy osztályát említjük meg. Találmányunk részleteinek illusztrálása céljából a példákban e vegyületcsoport több képviselőjének felhasználását mutatjuk be. A találmányunk szerinti készítmények szilárd, félszilárd vagy folyékony, orális adagolásra alkalmas formákban állíthatók elő, pl. pilulák, tabletták, kapszulák, porok és granulátumok alakjában. A készítmények önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. A készítményeket a hatóanyagnak a gyomor-bél rendszerben való korai késleltetett leadását biztosító alakokban állíthatjuk elő. A fent említett felszívódást elősegítő anyagok találmányunk értelmében a gyógyászati hatóanyagok széles területén alkalmazást nyerhetnek, mégpedig általában bármely olyan hatóanyag esetében, amelynek hatását orális adagolás esetében fokozzák. A találmányunk szerint felhasználható gyógyászati hatóanyagok p-laktám-antibiotikumok lehetnek. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely ß-laktäm-antibiotikumot tartalmazhatnak. Ezek a vegyületek az (1) képlctű p-laktám-gyűrűt tartalmazzák és a gyűrű különböző helyein helyettesítve lehetnek és/vagy más gyűrűrendszerekhez kapcsolódhatnak; utóbbi gyűrűrendszerek helyettesítve vagy helyettesítetlenek lehetnek. Az ismert ß-laktäm-antibiotikumok penicillinek, cefalosporinok és monociklikus ß-laktámok lehetnek. Különösen előnyösen alkalmazható ß-laktäni-aníibiotikumok a (II) általános képletű vegyületek (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy helyettesített alkilcsoport; R2 jelentése SOrM\ ahol M+ valamely protont vagy kationt képvisel; RJ jelentése acil-amino- vagy hidroxi-alkil-csoport; vagy R1 és R2 a ß-laktäm-gyürüvel (azetidinon-gyűrűvel) együtt valamely (III) általános képletű szerkezetet képeznek, ahol X jelentése — S—, —O—, —SO—, —SOj— vagy —CHj— és Y jelentése valamely (IV) vagy (V) általános képletű csoport, mimellett a COOE csoportot hordozó szénatom a ß-laktäm-gyürü nitrogénatomjához kapcsolódik; Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkoxicsoport vagy —CH2—T és T hidrogénatom, alkil —CO—O—, piridinium-, karboxamido-piridinium-, amino-piridinium-, karbamoíl-oxi-, azido-, ciano-, hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített —S-fenil-csoport vagy valamely —S-Het-csoport, ahol Hét jelentése adott esetben helyettesített 5- vagy 6-tagü heterociklikus gyűrű és E jelentése hidrogénatom, gyógyászatilag alkalmas észtercsoport vagy valamely sóképző kation). Találmányunk szerint ß-laktäm-antibiotikumként, gyógyászatilag alkalmas sóiként, észtereként és hidrátjaként különösen előnyösen alkalmazhatjuk az alábbi antibiotikumokat: Ceftriaxon (pl a 4327210 sz. amerikai egyesült 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
