196902. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására sebsarjadzás és hámképződés elősegítésére
1 196902 2 A találmány tárgya eljárás helyileg alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására, sebsarjadzás és hámképződés elősegítésére. A sejtkultúrákban végzett in vitro kísérletekből ismeretes, hogy a Ca2+-ionok a sejtosztódásra hatással vannak. (Proc. Nat. Acad. Sei. 70, S. 675—679.) Az is ismert továbbá, hogy a membránpotenciái depolarizációját az extracelluláris K+ion koncentrációjának növelésével érhetjük el. Ennek az effektusnak a sebsaijadzásra és a hámképződésre gyakorolt hatása még nem ismert. Kiteijedt vizsgálatok azt mutatták azonban, hogy sem a sejtkultúrákban a tenyészetre optimálisnak talált Ca2+ koncentrációk, sem magasabb Ca2+ koncentrációk nem fejtenek ki sem pozitív, sem gátló hatást a sebgyógyulásra. Az extracelluláris tartományban a fiziológiai kálium-mennyiség hozzáadása sem eredményezi a sebgyógyulás elősegítését még akkor sem, ha egyidejűleg az optimális extracelluláris Ca2+ koncentrációról gondoskodunk. Meglepő módon mindenekelőtt azt találtuk, hogy a Ca2+- és K+-ionok együttesen, egészen pontosan meghatározott koncentráció aránynál váratlanul jó, és ideális mólaránynál kifejezetten nagyon erős hámképző és sebsaijadzást elősegítő hatást mutatnak és ezért ez a kombináció értékes eszköz a sebgyógyulás elősegítésére. A találmány szerinti koncentráció-arányt elérhetjük, ha gondoskodunk róla, hogy a sebfelület közvetlenül egy víztartalmú elektrolittal érintkezzék, mely az elektrolit által tartalmazott víz súlyára számítva 20—100 ruM Ca2+-iont és 25—60 mM K+-iont tartalmaz. Az elektrolit maga a sebszekrétumból és/vagy egy kiegészítő, a sebfelületre felvitt vizes készítményből állhat. Az első esetben a fiziológiailag összeférhető ionizálható Ca- és K-sókat együttesen egy szilárd hordozóval 1:3—4:1 mólarányban olyan mennyiségben visszük fel a sebfelületre, hogy a Ca- és K-sók a hámszekrétumban a fent megadott koncentrációtartományban oldatot képeznek. Mivel azonban a képződő sebszekrétum mennyisége ingadozik, és azt csak pontatlanul becsülhetjük meg, a száraz gélekkel, porokkal, ioncserélőkkel, gézzel, impregnált kötözőanyagokkal, poliszacharidokkal vagy hasonló száraz készítményekkel nem mindig tudjuk biztosítani, hogy a találmánynak megfelelő koncentrációtartomány jöjjön létre, és az hosszabb idő alatt is fenntartható legyen. Megfelelőbbek ezért a különböző adalékokkal száraz formában előállítható, és részben ebben a formában forgalomba hozható készítmények, amelyek alkalmasak arra, hogy alkalmazás előtt aránylag pontosan meghatározott mennyiségű vízzel legyenek hígíthatók. Ezeket a készítményeket csak a vízmennyiség felvétele és a Ca2+- és K+-sók disszociációja után visszük fel a sebre. Ilyenek például a 2 849 570. sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt száraz gélek. Elképzelhetők keverék formák is, melyeknél a száraz hordozót először vízzel nedvesítik, amely a Ca”- és K+-ionokat a kívánt arányban okíva tartalmazza. Ehhez a formátumhoz tartoznak például az ioncserélők, a gélkromatográfiánál alkalmazott gélek (molekula-sziták) vagy egyszerű szilárd anyagok, például sebkötöző textíliák, amelyet megnedvesftenek és ezután sterilen csomagolnak. Az utolsóként említett készítmények önmagukban már tipikus vizes készítmények. Ezen azt értjük, hogy e készítményeknél mindenekelőtt a víz szerepel hordozóként, és ez a Ca2+-, valamint a Ketonokat adott esetben egymás mellett más segédés/vagy hatóanyag mellett 20—100 mM koncentrációban, illetve 25—60 mM Ca2+-ion és 35—45 mM K+-ion koncentráció. Különlegesen előnyös a 30 mM Ca”-ion és a 40 mM K+-íon koncentráció arány. Vizes készítményként szóba jöhet minden olyan gyógyszerkészítmény, amely olyan víztartalommal rendelkezik, amely a találmány szerinti moláris ionkoncentráció beállítását lehetővé teszi. Az egyszerű vizes oldatok — rázókeverékek vagy olaj a vízben emulziók — mellett ide tartoznak egyes viszkózus oldatok, diszpergált rendszerek vagy habok is. A fent említett gél-szerű adalékok, például a poliakril-amid/agar-gélek a sebbel különösen összeférhetők, és ezért különösen előnyben részesítjük ezeket A fent említett készítmények előnyös előállítási eljárását az jellemzi, hogy egy vizes gyógyászeti hordozóhoz mint hatóanyaghoz önmagában ismert módon, adott esetben más segéd- és/vagy hatóanyagok mellett, a tartalmazott vízre vonatkoztatva max 20—100 (mMól) koncentrációban Ca2+-ionokat és 25—60 (mMól) koncentrációban Ketonokat képező, gyógyászatiig elviselhető sókat adunk, és ezeket az ionokat a vizes fázisban egyenletesen szétoszlatjuk. Gyógyászatiig elviselhető sóként mindenekelőtt a kloridok és foszfátok jönnek számításba, de más szervetlen vagy szerves sókat, például citrátokat, maleátokat, szukcinátokat vagy hasonló sókat is használhatunk, amennyiben ezek a szövettel összeférhetők és disszociációra képesek. A vizes készítmények esetében előnyös a vizes fázis izotóniásra való beállítása. Az idegen ionok hatásának elkerülésére ez glükóz alkalmazásával történhet. A kationos elektrolitok hatását, amelyek a Ca2+ és K+ mellett adagolhatok, még nem vizsgálták. Sok esetben előnyös a vizes fázishoz tenzideket hozzáadni, amelyek a bőr elektrolit-permeabilitását fokozzák. Mivel az említett adalékok hatékonysága kizáróig a Ca2+- és K+-ionoknak az extracelluláris térben szükségessé váló arányától függ, magától értetődik, hogy azok a készítmények is teljes mértékben hatásosak, amelyek ezeket az ionokat mint egyedüli hatóanyagot tartalmazzák. Egyes esetekben mégis kívánatos további hatóanyagoknak a rendszerhez való hozzáadása; ilyenek például az antibiotikumok vagy gombaölő szerek, vagy a felületet esztétikaiig javító szerek. A leírt készítmények mechanizmusának vizsgálatánál továbbá azt találtuk, hogy a sebsarjadzásnt és a hámképződésre kifejtett pozitív hatása nemcsak a Ca2+- és K+-ionok jelenlétében lép fel, hanem mindig létrejön, ha a plazmamembrán kalcium-perme-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
