196834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-terminálisán 1-karboxi-alkil-csoportot tartalmazó dipeptid származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 2 A találmány tárgya új eljárás N-terminálisán 1- -karboxi-alkil-csoportot tartalmazó dipeptidek és gyógy ászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben R hidrogénatomot, védőcsoportként terc-butilvagy benzilcsoportot jelent, Rl metilcsoportot vagy 4-amino-butil-csoportot jelent, mely adott esetben N-terc-butoxi-csoporttal védett. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak, amely hatás az angiotenzinkonvertáló enzim gátlásán alapszik. Abban a konkrét esetben, ha az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom és Rl jelentése metilcsoport, az enalaprilát nevű vegyületről van szó, amely az enalapril néven ismert gyógyszeralapanyag metabolitja, de önmagában is hatásos és használt gyógyszeralapanyag. (A.A.Patchett, E.H.Cordes: Advances in Enzymology, Ed.A.Meister, Vol. 57, 1-84 old., John Wiley and Sons, New York, 1985.) Abban a konkrét esetben, ha R jelentése hidrogénatom és Rl jelentése 4-amino-butil-csoport, a lisinopril nevű gyógyszeralapanyagról van szó. Az 12401 számú európai szabadalmi leírás két példában mutatja be az enalaprilát előállítását. A 24. példában 2-oxo-4-fenil-vajsavat négyszeres moláris menynyiségben visznek reakcióba (S)-alanil-(S)-prolin dipeptiddel nátrium-aciano-bórhidrid segítségével és ioncserélő kromatografálással 47%-os termeléssel kapják az R,S,S és az S,S,S diasztereomerek keveréket. A diasztereomer keveréket egy újabb oszlopkromatográfiás lépés során választják szét komponenseire (25. példa) és így mindössze 27%-os kitermeléssel sikerül a kívánt S,S,S diasztereomer elkülönítése. A két lépést együtt figyelembe véve az összkitermelés 12,7-os: A fenti szabadalmi leírás 57/1,57/b és 119. példája foglalkozik lisinopril előállításával. Az eljárás a fenti enalaprilát úttal teljesen analóg, így a lisinopril előállítása szintén körülményes és rossz nyeredékkel hajtható végre. A szabadalomban nincsenek konkrét adatok, de a szerzők részletesen Ismertetik eljárásukat az alábbi közleményben: M.T.Wu ás munkatársai: J.Pharm. Sei. 74. 352 (1985). Eszerint ötszörös moláris mennyiségben reagáltatnak 2-oxo4-fenil-vajsavat Ne-terc-butoxikarbonil-(S)-lizil-(S)-prolinnal nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, ioncserélő oszlopkromatografálás útján 87%-os kitermeléssel izolálják a diasztereomer komponenseket 1:1 arányban tartalmazó terméket, melyet előzetes oszlopkromatográfiás tisztítás után ioncserélő kromatpgáfiás lépésben választanak szét komponenseire. így 25%-os kitermeléssel jutnak el a diasztereomer keverékből a kívánt S,S,S diaszteromerhez. Az össztermelés a két lépést figyelembe véve alig haladja meg az enalaprilátét. A 79521 sz. európai szabadalmi leírásban az (S)-alaniI-(S)-prolin és az Ne-terc-butoxikarbonil-(S)-iízil-(S)-proun dipeptidek N-alkilálást 2-oxo4-fenil-vajsawaí kálium-clanid jelenlétében végzett Strecker•szintézissel hajtják végre. Az eljárás nagy hátránya, hogy a daasztereomerek most is 1:1 arányban képződnek és azok elkülönítése csak bonyqlult oszlopkromatográfiás úton lehetséges. Az eljárás további hátránya a veszélyes kálium-cianid használata. Célul tűztük ki, hogy találmányunkkal a fent Ismertetett hátrányos vonások nagy részét kiküszöböljük. A találmány tárgya tehát új eljárás az (I) általános képletű dipeptid származékok és savaddiciós sóik előállítására — ahol az (1) általános képletben R hidrogénatomot, védőcsoportként terc-butil-, vagy benzilcsoportot jelent, Rl metilcsoportot vagy 4-amíno-butíl-csoportot jelent, mely adott esetben N-terc-butoxi-csoporttal védett, - oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy savaddiciós sóját - mely képletben R és Rl jelentése a tárgyi körben megadott - iners oldószerben, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten végzett katalitikus hidrogénezéssel redukálunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat kivánt esetben eltávolítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sóképzésre alkalmas N atomjaikon szervetlen vagy szerves savakkal sókat alkothatnak. Ha R hidrogénatomot jelent, akkor a szabad C-terninális karboxilcsoport szervetlen vagy szerves bázisokkal sót alkothat. Ha az előállítás során az (I) általános képletű vegyüld sóját kapjuk, akkor abból az (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módszerekkel felszabadíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületben található három kiralitáscentrum mindegyike S konfigurációjú. A találmány szerinti eljárás értelmében egy (II) általános képletű új vegyületből vagy sójából indulunk ki. A (II) általános képletű vegyületek előállítását a 192914 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismerteti. Eszerint a (III) általános képletű vegyületek - mely képletben R és Rl jelentése a fentiekben megadottak megegyezik, R2 jelentése pedig 1—4 szénatomos alkilcsoport — R,S,S,S és S,S,S,S diasztereomerjeinek, vagy ezek sóinak tetszőleges arányú keverékét sav jelenlétében cíklizáljuk. A ciklizált ecetsav, trifluorecetsav, vagy hasonló ciklizáló reagens jelenlétében, iners oldószerben, 20—100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a 8. példában ismertetjük részletesebben. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű alkil-amino-furanon-származékok vagy sóik katalitikus hidrogénezésével egyszerűen, 90% feletti kitermeléssel lehet előállítani. A (II) általános képletű vegyületben négy kiralitáscentrum található. Ezek közül a furanon-gyűrű 5-ös számú szénatomján található kiralitáscentrum konfigurációja közömbös, mivel ez a kiralitáscentrum a reakció során megszűnik. (Az ábrákon a közömbös kiralit áscentrumokát nem jelöltük.) A lényeg az, hogy a kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű furanon-dipeptidek tartalmazzák a termékben lévő S,S,S konfigurációt, így a diasztereomerek szétválasztására nincs szükség, ezáltal a kitermelési értékek jelentősen megnőnek (95% körüliek). A (II) általános képletű vegyületek előállítása során kiindulási anyagként használt (III) általános képletű vegyületek azon csoportja, melyeknél Rl jelentése metilcsoport, a 191093 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított (IV) általános képletű vegyületekből — mely képlet -196.834 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
