196834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-terminálisán 1-karboxi-alkil-csoportot tartalmazó dipeptid származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 2 ben K, RI, R2 jelentése megegyezik a (111) általános képlet ű vegy ületeknél alkalmazott jelölések jelentésével — önmagában ismert, közel kvantitatív (99-100%) kitermelést biztosító redukciós tépés segítségével állíthatók elő. így a (IV) -*■ (111) (II) reakciólépések össztermelése mintegy 90%-os, A (111) általános képlett! vegyületek azon csoportja, melyeknél RÍ jelentése 4-amino-butil-csoport, a fent ismertetett teljesen analóg úton állíthatók elő, melyet a 8. példa végén ismertetünk részletesen. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek előállítását az (S.S) konfigurációjú dipeptid részből kiindulva követjük nyomon (a 192914 és 191093 lajstromszámú magyar szabadalmi leírások, illetve a 8. példa végén leírtak alapján), a kitermelés értékek még akkor is 45-70% között mozognak, mely értékek lényegesen nagyobbak az ismert eljárások megfelelő értékeinél. További előny, hogy az általunk javasolt eljárás enalaprilát esetén nem igényel kromatográfiás lépéseket, Lisinopril esetén az ioncserélő kromatográfia csak a lisinopril-só felszabadítása miatt szükséges, mivel az vízben kitűnően oldódó vegyidet és abból szerves oldószerrel nem extrahálható ki. Eljárásunk lényege egyetlen hídrogénezési lépés, amely igen enyhe körülmények között is (szobahőmérséklet, atmoszférikus nyomás) közel kvantitatív termeléssel végbemegy. A reakciós módszerek közül a katalitikus hidrogénezést találtuk a legalkalmasabbnak a reakció végrehajtására. Katalitázorként valamely platinafémet vagy fémoxidot, elsősorban platinát vagy palládiumot alkalmazunk, alkalmazhatunk azonban Raney-nikkelt is. A katalizátort hordozóra (csontszén, kalcium-karbonát, bárium-szül fát stb.) felvitt formában alkalmazzuk. A reakciót iners szerves oldószerben, például alkanolok, alifás vagy aromás szénhidrogének, éter, észter jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten végezzük. A reakcióidő rendkívül röVid, általában 30 perc elegendő a folyamat véghezviteléhez. Amennyiben a kapott (I) általános képletű vegyület vagy sója kristályosítással vagy extrakciós módszerekkel nem nyerhető ki a reakcióelegyből, akkor kromatográfiás, előnyösen ioncserélő oszlopkromatográfiás módszer segítségével kaphatjuk meg a kívánt terméket. Ma a kiindulási (II) általános képletű vegyület R helyén hidrogénatomot tartalmaz, akkor R helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű terméket nyerünk. Ha R helyén valamely a peptidkémiában használatos védőcsoport áll, akkor ezt az (1) általános képletű vegyület is tartalmazhatja, melyből a kérdéses védőcsoport adott esetben önmagában ismert módon, elsősorban trifluorecetsavas vagy sósav-dioxános megbontással eltávolítható. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa N-/l(S)-karboxi-3-fenil-propil/-(S)-aíanil-(S)-prolin (enalaprilát) 3,46 g (0,01 mól) N/5(R)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(s)-il|-(S)-alanií-(S)-prolint 60 ml metanolban oldunk és 0,3 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb 30 perc) a katalizátort szűrjük, majd 0 °C hőmérsékletű metanollal mossuk. Az oldószert lepároljuk. Kitermelés: 3,27 g (94%) cím szerinti vegyület O.p.: 148-151 °C [aj2 p = 67° (c = 1,0,1 ii sósav) 2. példa N-/1 )S)-karboxi-3-fenll-propil/-(S)^lariíl-(S)-prolin (enalaprilát) 3,46 g (0,01 mól) N-/5(R,S)-feniJ-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)-alanil-(S)-prolint 60 ml metanolban oldunk és 0,3 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb 30 perc) a katalizátort szűrjük, majd 0 °C hőmérsékletű metanollal mossuk. Az oldószer lepároljuk. Kitermelés: 3,17 (92%) g cím szerinti vegyület O.p.: 148—1 51 °C [a]2 q = -67° (c = 1,0,1 n sósav) 3. példa N-/l(S)4carboxi-3-fenil-propil/-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilész ter-hidrogén-klorid 4,02 g (0,01 mól) N-/5(R,S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-i)/-(S)-alanil-(S)-prolm-teic-butilésztert 30 ml vízmentes etanolban oldunk és 0,4 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyonáson hidrogénezzük. 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb 30 perc) a katalizátort szűrjük, majd tanollal mossuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradék olajat dietil-éterben oldjuk és sósav gáz bevezetésével a pH-értéket 4-esre állítjuk be, majd a kivált címben szereplő hidrogén-klorid sót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk. Kitermelés: 4,18 (95%) g cím szerinti vegyület O.p.: 91 °C (bomlás közben) [a]2 £ = -63° (c = 1, metanol) 4. példa N-/l(S)-karboxi-3-feni^propil/-(S)-alanil-(S)-prolin-te^c-butilészter-hidrogén-klori<i 4,38 g (0,01 mól) N-/5(R,S)-fenil-dihidro-2(3H)-furanon-3(S)-il/-(S)-alaniI-(S)-prolin-terc-buti!észter-hidrogén-kloridot 30 ml vízmentes katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. 1 mólekvivalens hidrogén felvétele után (kb 30 perc) a katalizátort szüljük, majd etanollal mossuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot dietil-éter segítségével kristályosítjuk. Kitermelés:4,20 (95%) g cím szerinti vegyület O.p.: 91 °C (bomlás közben) [a]2£) = -63° (c = 1, metanol) 5. példa N-/l(S)-karboxi-3-fenil-propil/-(S)-alaniJ-(S)-prolin (enalaprilát) A 3. vagy a 4, példa szerint előállított 4,4 g(0,0l mól) N-/l(S)-karboxi-3-fenil-propiI/-(S)-alanil-(S)-prolin-terc-butilészter-hidrogén-kloridot 25 ml 5 n sósavas dioxánban oldunk és szobahőmérsékleten két órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a ma196.834 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
