196831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (16,17-acetál-htt.) pregnán-21-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 18. példa 0,13 g réz(H)-acetátnak 50 ml metanollal készült oldatát hozzáadjuk 0,61 g /22S/-16 a 1 'fa-(butilidén-dioxi)-6a , 9 a -difluor-11/3 , 21-dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion 75 ml metanollal készült oldatához. A reakcióelegybe szobahőmérsékleten 40 percig levegőt vezetünk. A terméket az 1. példában leírt módon elkülönítve 0,56 g /22S/-16 a , 17a -(butilidén-dioxi) -6a , 9 a -difluor-1 Iß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-1,4-dién-21-al-metil-hemiacetált kapunk. A kapott aldehid 7,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát az 1. példában leírt módon 0,09 g kálium-cianiddal, 1,0 g mangán(IV)-oxiddal, 3 ml metanollal és 0,3 ml tömény ecetsavval reagáltatjuk. A kapott 0,62 g nyersterméket 76,5 . 6,3 cm-es Sephadex LH-20 oszlopon tisztítjuk mozgó fázisként heptán, kloroform és etanol 20 : 20 : 1 tf. arányú elegyét használva. A 4980 éí5340 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot metilén-klorid és petroléter elegyéből leválasztva 128 g /22S/-16a, 17a -(butilidén-dioxi)-6 a, 9 a -difluor-11 ß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4-dién-21-sav-metilésztert kapunk. HPLC-vel meghatározott tisztasága 99,6%. Olvadáspontja: 237— 244 C [a]|j = +34,0° (c = 0,200, diklór-metánban). Molekulatömege: 494. 19. példa 0,15 g réz(II)-acetátnak 75 ml metanollal készült oldatát hozzáadjuk 0,25 g /22RS/-16,a,-16a -(buti- IÍdén-dioxi)-6a, 9adifluor-ll fi, 21-dih’idroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion 50 ml metanollal készült oldatához. A reakcióelegybe 40 percig szobahőmérsékleten levegőt vezetünk. A terméket az 1. példában leírt módon elkülönítve 0,33 g /22RS/-16a, 17 a -(butilidén-dioxi)-6 a, 9adifluor-ll fihidroxi-3,20-dioxo-pregna-1,4-dién-21-al-metil-hemiacetált kapunk. A kapott aldehid 4 ml dimetil-formamiddal készült oldatát az 1. példában leírt módon 0,06 g kálium-cianiddal, 0,8 g mangán(IV)-oxiddal, 1,4 ml metanollal és 0,4 ml tömény ecetsavval reagáltatjuk. A kapott 0,15 g nyersterméket 85..2,5 cm-es Sephadex LH 20 oszlopon tisztítjuk mozgó fázisként heptán, kloroform és etanol 20 : 20 : 1 tf. arányú elegyét használva. A 850 és 945 ml közötti frakciót össszegyűjtjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot metilén-klorid és petroléter elegyéből leválasztva 100 mg /22RS/-16 a , 17 0 -(butilidén-dioxi)-6a, 9 a -difluor-11 ß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4- -dién-21-sav-metilésztert kapunk. HPLC-vel meghatározott tisztasága 97,3%. Olvadáspontja: 225—237°C. [a]^s = +67,2° (c = 0,238 diklór-metánban), Molekulatömege: 494. 20. példa 0,05 g réz(II)-acetátnak 20 ml metanollal készült oldatát hozzáadjuk 0,15 g /22S/-16 a, 17 a~(butilidén-dioxi)-6 a, 9 a-difluor-11 fi 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion 20 ml metanollal készült oldatához. A reakcióelegybe 40 percig szobahőmérsékleten levegőt vezetünk. A terméket az 1. példában leírt módon elkülönítve 0,16 g /22S/-16 a, 17 a-(butilidén-dioxi)-6 a, 9 adifluor-11 fihidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4-dién-21-al-metil-hemiacetált kapunk. A kapott aldehid 1,5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát az 1. példában leírt módon 0,03 g kálium-cianiddal, 0,33 g mangán(IV>oxiddal, 0,6 ml butanollal és 0,2 ml tömény ecetsavval reagáltatjuk. A kapott 0,64 g nyersterméket 87,5 . 2,5 cm-es Sephadex LH-20 oszlopon tisztítjuk mozgó fázisként, heptán, kloroform es etanol 20 : 20 : 1 tf. arányú elegyét használva. A 675 és 740 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot metilén-klorid és petroléter elegyéből leválasztva 38 mg /22S/-16 a , 17 a-(butilidén-dioxi)-6a ,9 adifluor-1 Ifi -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4-dién-21-sav-butilésztert kapunk. HPLC-vel meghatározott tisztasága 98,7%. Olvadáspontja: 216- 219°C. [ajy = ♦ 25,7°C (c = 0,210, diklór-metánban). Molekulatömege: 536. 21. példa Gyógyszerkészítmények előállítása A következő példák a különböző helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A perkután készítményekben a szteroidhatóanyag mennyisége általában 0,001—0,2 tömeg%, előnyösen 0,01-0,1 tömeg%. 1, készítmény - kenőcs mikronízált szteroid 0,025 g folyékony paraffin 10,0g lágy fehér paraffin 100,0 g-ig 2. készítmény - kenőcs szteorid 0,025 g propilénglikol 5,0 g szorbitán-szeszkvioleát 5,0 g folyékony paraffin 10,0 g lágy fehér paraffin 100,0 g-ig 3. készítmény - olaj-a-vízben típusú krém szteorid 0,025 g cetanoi 5,0 g gliceril-monosztearát 5,0 g folyékony paraffin 10,0g Cetomacrogol 1000 2,0 g citromsav 0,1 g nátrium-citrát 0,2 g propilénglikol 35,0 g víz 100,0 g-ig 4. készítmény — olaj-a-vízben típusú krém mikronizált szteroid 0,025 g lágy fehér paraffin 15,0 g folyékony paraffin 5,0 g Cetanoi 5,0 g Sorbimacrogol-sztearát 2,0 g szorbitán-monosztearát 0,5 g szorbinsav 0,2 g citromsav 0,1 g nátrium-citrát 0,2 g víz 100,0 g-ig 5. készítmény - víz-az-olajban típusú krém szteorid 0,025 g lágy fehér paraffin 35,0 g folyékony paraffin 5,0 g szorbitán-szeszkvioleát 5,0 g szorbinsav 0,2 g citromsav 0,1 g nátrium-citrát 0,2 g víz 100,0 g-ig 6. készítmény-oldat szteorid 0,25 mg izopropanol 3 mg 196 831 5 10 15 20 25 3C 35 45 45 50 55 60 8
