196831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (16,17-acetál-htt.) pregnán-21-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 196 831 karboxi-vinil-polimer 3 mg nátrium-hidroxid szükséges mennyiség víz 1,0 g-ig 7. példa — Injekcióban beadható szuszpenzió mikronizált szteorid 0,05-10 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 7 mg nátrium-klorid 7 mg poli/oxi-etilén/-20-szorbitán-monooleát 0,5 mg fenil-karbonil 8 mg steril víz 1,0 ml-ig 8. példa - orális és nazális belélegzésre alkalmas aeroszol mikronizált szteorid 0,1 tömeg % szorbitán-trioleát 0,7 tömeg% triklór-fluor-metán 24,8 tömeg% diklór-tetrafluor-metán 24,8 tömeg% diklór-difluor-metán 49,6 tömeg% 9. készítmény - prolasztható oldat szteorid 7,0 mg propilénglikol 5,0 g víz 10,0 g-ig 10. példa — belélegeztető por Egy zselatin kapszulát megtöltünk a következő keverékkel: mikronizált szteorid 0,1 mg laktóz 20 mg A port inhaláló eszköz segítségével lehet belélegezni. Farmakológia Gyulladásellenes hatás A gyulladásellenes hatás szelektivitását az alkalmazás helyén, a tüdőben, modellrendszerben vizsgáljuk patkányokon, a glükokortikoszteorid intrabronchiális beadása után. Sephadex gyöngyök bevitele a patkányok tüdejébe bronchiális és alveoláris gyulladáshoz vezet. Ez intersticiális tüdőödémát vált ki, amely növeli a tüdő tömegét és a gyulladást úgy lehet értékelni, mint a tüdő tömegének növekedését az oldószeres közeggel kezelt kontrollcsoporthoz képest. A tüdőödéma képződését meggátolhatjuk glükokortikoszteroiddal végzett előkezeléssel, előnyösen helyi alkalmazással, mint intrabronchiális beadással vagy belélegzéssel. A legkedvezőbb az lenne, ha a gyulladásellenes hatás csak a glükokortikoszteroid alkalmazási helyén lépne fel a tüdőben, de ezen a területen kívül nem, mivel ez a hosszú ideig tartó kezelés a terápia lehetőségét korlátozó szisztémás mellékhatásokhoz vezethet. A glükokortikoszteroidnak a kezelt tüdőrégióban és az ezen a területen kívül kifejtett hatása közötti különbséget a következő vizsgálati jegyzőkönyv szerint vizsgáltuk. 225 g tömegű Sprague-Dawley patkányokat éterrel enyhén anesztetizáltunk, és a vizsgálandó glükokortikoszteroid-készítményt 0,5 ml/kg mennyiségben adjuk be egyenesen a bal tüdőlebenybe. Ezt úgy lehet megvalósítani, hogy egy vékony és ívelt acélkatéterrel a szájon és a légcsövön keresztül egyenesen a bal lebenybe juttatjuk (ennek az alkalmazási módnak a szelektivitását, azaz a pontosan a bal lebenybe való bejuttatást, külön kísérletekkel igazoltuk Evans kékkel, amelynek során azt találtuk, hogy a beadott anyagnak több mint 95%-a bal le-5 10 15 20 25 30 35 43 45 50 55 benyben és kevesebb mint 5%-a a jobb lebenyben van). 30 perccel később egy Sephadex szuszpenziót (5 mg/kg 1 ml/kg térfogatban) adunk be a légcsőbe jóval bifurkáció fölött, úgy, hogy a szuszpenzió elérte a bal és a jobb tüdőlebenyt is. 20 óra múlva a patkányokat megöltük, a bal és jobb tüdőlebenyt kivettük és külön megmértük. Rögzítettük a csecsemőmirigy tömegét is. A kontrollcsoportok a glükokortikoszteroid-készítmény helyett oldószert, és a Sephadex szuszpenzió helyett konyhasóoldatot kaptak a gyógyszer által nem befolyásolt Sephadex ödéma tömegének illetve a normál tüdőtömegnek a meghatározására. Mindegyik glükokortikoszteroid-készítményt legalább 3-dózisban vizsgáljuk meg a 0,01- 10 mg/kg tartományban és mindegyiket legalább 6 párhuzamossal dózisonként. A glükortikoszteroidokat egy 0,75% karboxi-metil-cellulóz-nátriumot, 0,04% Tween 80-at és a száz százalékig terjedő menynyiségben 0,7% nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó közegben szuszpendáljuk. A légúti megbetegedések szigorúan helyi kezelésére egy vegyület legmegfelelőbb profilja az, hogy gátolja a gyulladást a helyileg kezelt bal tüdőlebenyben, de a jobb tüdőfélben — amelyről feltételezzük, hogy a glükokortikoszteroid csak a szisztémás keringésen keresztül érheti el a bal tüdőből való abszorpció után — nem. A kívánt, a jobb illetve a bal tüdőben mért EDS0-értékek (az ödémát 50%-kal csökkentő dózisok) aránya paraméterként használható alkalmazási .helyre vonatkoztatott szelektív aktivitás becslésére. Egy ideális glükokortikoszteroid esetében ez a szelektivitási arány nagy. A végrehajtott vizsgálatok eredményei az 1. táblázatban láthatók, ahol a felső rész mutatja a korábban ismert glükokortikoszteroid-típusokkal kapott eredményeket. A budesonide semmilyen szelektivitást nem mutat a tüdőben levő alkalmazási helyre, mivel a kívánt EDS0-értékek a bal és jobb tüdőfelekre meglehetősen hasonlók (szelektivitási arány körülbelül 1,5). A vizsgált legnagyobb dózisban (0,3 mg/kg) a budesonide a csecsemőmirigy tömegét körülbelül 22%-kal csökkenti (p < 0,01). A korábban ismert FBC glükokortikoszteroid mutat némi szelektivitást, mivel az ödéma csökkenéséhez a jobb tüdőfélben körülbelül 2-3-szor nagyobb dózis szükséges, mint a bal tüdő ödéma gátlásához szükséges dózis. A találmány szerinti új vegyületek meglepő módon sokkal jobb hatásszelektivitást mutatnak a közvetlenül helyileg kezelt bal tüdőlebenyben (1. táblázat). A szelektivitási arány eléri a 6-ot vagy annál is nagyobb. Ezekkel a vegyületekkel a bal tüdő ödémája legalább 60%-ban gátolható anélkül, hogy a jobb tüdőfél ödémájára lényegesen hatnának. 10 mg/kg dózisnál az 1. és 5. példák szerinti vegyületek egyáltalán nem befolyásolják a csecsemőmirigy tömegét, míg a 3. példa szerinti vegyület ugyanilyen dózisban a csecsemőmirigy tömegének enyhe csökkenését (15%kal, p < 0,05) váltja ki. Valamennyi új vegyület gyulladásellenes hatása az alkalmazás helyén (ED50-érték a bal tüdőlebenyben < 5 mg/kg) nagyobb, mint az FBC-re kimutatott kis hatékonyság (10 mg/kg). 60 9
