196831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (16,17-acetál-htt.) pregnán-21-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 -21-sav 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,2 ml trietil-amint és 0,5 ml metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 45°C-on keverjük 4 órát, szobahőmérsékletre hűtjük, 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan tisztítjuk Sephadex LH-20 oszlopon (88 x 2,5 cm) mozgó fázisként kloroform : etanol: jégecet = 95 :0,25 arányú elegyét alkalmazva. A 265-320 ml közötti frakciót összegyűjtjük, betároljuk és a maradékot metilén-kloridból 40-60aC forráspontú petroléterrel kicsapjuk. 89 mg /22R/-16 a, 17 j3-(butilidén-dioxi)-6a , 9 a-difluor-11 ß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l ,4-dién-21- -sav-metilésztert kapunk, amelynek tisztasága HPLC- vel meghatározva 98,8%, olvadáspontja: 231—236°C, molekulatömege 494. 12. példa 100 mg /22R/-16 a, 17a(butilidén-dioxi)-6 a, 9 a -difluor-1 lß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4-dién-21-sav 15 ml benzollal készített oldatához 65 ml, 1,5-diaza bíciklo(5.4.0)-undecén-5-öt és 0,5 ml metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet 50oC-ra keverjük 4 órát, 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Sephadex LH-20 oszlopon (88 x 2,5 cm) tisztítjuk mozgó fázisként kloroform : etanol : jégecet 95 : 5 :0,25 arányú elegyét alkalmazva. A 295—335 ml frakciót összegyűjtjük és bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk és 40-60°C forráspontú petroléterrel kicsapjuk, így 93 mg /22R/-16 a, 17 a -(butilidén-dioxi)-6a, 9 a -difluor-1 lß-hidroxi-3,2--dioxo-pregna-1,4-dién-21-sav-metilésztert kapunk, amelynek HP-LC-vel meghatározott tisztasága 98,9%, olvadáspontja 231—236°C, molekulatömege 494. 13. példa 0,5 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldathoz 100 mg /22R/-16a , 17 a-(butilidén-dioxi)-6 a, 9 a-difluor-11 ß-hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4-dién-21-savat és 100 mg tetrabutil-ammónium-szulfátot adunk, majd az elegyhez 0,5 ml metil-jodid 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, hozzáadunk még 20 ml metilén-kloridot, és a két réteget elválasztjuk. A szerves réteget kétszer 10 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk Sephadex LH-20 oszlopon (72 x 6,3 cm) mozgó fázisként kloroformot alkalmazva. A 2130—2550 ml közötti frakciót összegyűjtjók, benároljuk és a maradékot metilénkloridból 40-60°C forráspontú petroléterrel kicsapjuk. 106 mg /22R/-16 ó, 17a-(butilidén-dioxi)-6 a, 9 a-difluor-1 lß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4- -dién-21-sav-metilésztert kapunk, amelynek HPLC- vel meghatározott tisztasága 93,9%, olvadáspontja 225—235°C, molekulatömege: 494. 14. példa 100 mg/22R/-16a, 17 a(butilidén-dioxi)-6a, 9a-difluor-11 p -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4-dién-21- -savat és 80 mg trikapril-metil-ammónium-kloridot (Aliquat 336) adunk, 2,5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz, majd hozzáadjuk 0,5 ml metil-jodid 10 metilén-klpriddal készített oldatát. Az elegyet 45°C-on keverjük 20 órán át, lehűtjük és 20 ml metilén-kloriddal hígítjuk. A két réteget elválasztjuk, a szerves réteget háromszor 5 ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk Sephadex LH-20 oszlopon (88 x 2,5 cm) kloroform : etanol : jogecet = 95 : 5 : 0,25 arányú elegyét alkalmazva mozgó fázisként. A 300—350 ml közötti frakciót össszegyfljtjük, bepároljuk és a maradékot kicsapjuk metilén-kloridböl 40-60°C forráspontú petroléterrel. 28 mg /22R/-16 a, 17 a -(butilidén-dioxi}-6a , 9 a -difluor-11 ß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-1,4-dién-21 - -sav-metilésztert kapunk, amelynek HPLC-vel meghatározott tisztasága 98,7%, olvadáspontja: 231- 236°C, molekulatömege 494. 15. példa 100 mg |22R/-16a, 17a.(butÍlidén-dioxi)-6a, 9 O-difluor-11 ß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4-dién-21- -savat feloldunk 5 ml metilén-ldoridban és összekeverjük 5 ml éteres diazo-metán oldattal. 10 perc múlva ecetsavat csöpögtetünk hozzá, amíg a sárga szín el nem tűnik. Az elegyet bepároljuk, a maradékot feloldjuk metilén-kloridban és 4Ó-60°C forráspontú petroléterrel kicsapjuk, 76 mg /22R/-16 a, 17a -(butilidén-dioxi)-6a, 9 a-difluor-11 • -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-1,4-dién-21 -sav-i ne tilésztert kapunk, amelynek tisztasága HPCL-vel meghatározva 96,7%, olvadáspontja: 228—235°C, molekulatömege 494. 16. példa a 82 mg/22R/-16 ,17 -(butilidén-dioxi)-6a, 9a-difluor-11 ß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l ,4-dién-21- -aldehid-metil-hemiacetáí 25 ml metanollal készített oldatát jeges fürdőn lehűtjük, hozzáadunk 0,06 ml jégecetet, majd keverés közben lassan 0,5 ml 2 M vizes nátrium-hipoklorit-oldatot. A reakcióelegyet még 1 órát keverjük, hozzáadunk 150 ml metilén-kloridot és az oldatot 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a maradékot feloldjuk metilén-kloridban és kicsapjuk 40-60°C forráspontú petroléterrel, így 9 mg /22R/-16 a, 17 a-(butilidén-dioxi)-6 a, 9a -difluor-11 ß -hidroxi-3,20-dioxo-pregna-l,4-dién-21-sav-metilésztert kapunk, amelynek HPLC-vel meghatározott tisztasága 93,8%, olvadáspontja: 225- 235°C, molekulatömege 494. 17. példa 100 mg/22R/-16 ,17 -(butilidén-dioxi)-6a, 9 a-difluor-11 ß -hidroxi-3,2-dioxo-pregna-l,4-dién-21-N -sav-metilészter 12 ml n-propanollal készített oldatához 20 mg kálium-t-butilátot adunk. A reakcióelegyet argonatmoszférában forraljuk visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat, lehűtjük, 25 ml jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 28 mg 122R/-16 a, 17 a-(butilidén-dioxi>6 a 9 a-difluor-1 lß - •hidroxi-3,20-dioxo-pregna-1,4-dién-21 -sav-propilésztert kapunk, amelynek HPCL-vel meghatározott tisztasága 99,2%, olvadáspontja: 262-270°C, molekulatömege 566. 7 196 331 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
