196831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (16,17-acetál-htt.) pregnán-21-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A (II) képletű szteroid-aldehid átalakítása az (I) általános képletű pregnánsavészterekké számos oxidál^szerrel végrehajtható. így például a (II) képletű vegyületet vagy addiciós származékait pregnánsavészterekké alakíthatjuk alkoholokkal és szerves oxidálószerekkel, úgymint ammónium-pcrszulfáttal, N-bróm-szukcinimiddel, 5,6- -diklór-2,3-diciano-benzokinonnal vagy trifenil-tetrazólium-kloriddal. A (II) képletű szteroid-aldehidet oxidáló hatású fém-oxidokkal vagy fémsókkal, úgymint mangán-oxiddal, ezüst-oxiddal, króm-oxiddal, permanganátokkal és más hasonló vegyületekkel is oxidálhatjuk alkoholok és előnyösen savak jelenlétében. A (II) képletű szteorid-aldehidet légköri oxigénnel is reágáltathatjuk egy alkohol és cianidionok jelenlétében. Ha az a) eljárás analógiájára" 20-0X-21-savat állítunk elő, a savat (I) általános képletű észterré alakíthatjuk, a d) eljárás szerint. A leggyorsabb reakciót és a legnagyobb kitermelést akkor érhetjük el, ha oxidáló hatású nehézfémoxidokat használunk alkohol és cianidionok jelenlétében. A végtermék előállítását annak az alkoholnak az alkalmazásával hajtjuk végre, amelyet az észtercsoport részeként akarunk, és amelyet a kiindulási anyag előállításánál is alkalmaztunk. Ha a kiindulási anyag előállításánál más alkoholt használunk, az ezzel az alkohollal képzett észter szennyezésként lesz jelen abban a termékben, amelyet a (II) képletű aldehid (I) általános képletű észterré alakításakor kapunk, mivel ezt az alkoholt az aldehid-hemiacetállal bevisszük a végtermék előállítási lépésbe. Az alkohol feleslege egyidejűleg oldószerként is alkalmazható a reakcióban, bár természetesen az is lehetséges, hogy az alkoholokon kívül közömbös oldószert keverjünk a reakcióelegyhez. Megfelelő közömbös oldószerek például - de nem kizárólag — a szénhidrogének, például benzol, ciklohexán, toluol, a klórozott szénhidrogének, például metilén-klorid, kloroform, tetraklór-etán, az éterek, például dietil-éter, di(i-propil)-éter, dibutil-éter, glikol-dimetil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, a dipoláris aprotikus oldószerek, például dimetil-formamid, N-metil-acetamid vagy N-metil-pirrolidon. A végtermék előállításához alkalmazható oxidok lehetnek például — de nem kizárólag — ezüst-oxidok, ólom(IV)-oxidok, minium (Pb304), vanádium(V)-oxid vagy mangán(IV)-oxid. Az ehhez a reakciólépéshez alkalmazott katalizátorok a cianidionok, amelyeket előnyösen alkálifémcianidokból, például nátrium- vagy káliuni-cianidból állítunk elő. Hacianidion-forrásként alkálifém-cianidokat alkalmazunk, a reakciót megfelelően végrehajthatjuk úgy, hogy a reakcióelegyhez a pH-nak körülbelül 2,0 és 6,0 közötti értéken tartására egy sav, például ásványi sav, úgymint kénsav, foszforsav vagy sósav, vagy egy szulfonsav, úgymint p-toluolszulfonsav, vagy egy karbonsav, úgymint hangyasav vagy ecetsav, a lúgot semlegesítő mennyiségét adjuk. A reakciót megfelelően végrehajthatjuk 0 és ♦50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően 15-120 perc, előnyösen 50 perc szobahőmérsékleten. Ha a leírt reakciót hosszabb ideig, például 48 óránál tovább hagyjuk lezajlani, akkor a főtermék az (Ic) általános képletű 20-hidroxi-21-sav-észter lesz. A c) eljárás értelmében az (Ic) általános képletű vegyület - a képletben R, jelentése a fenti - 20- -hidroxi-csoportját oxidáljuk, A 20-hidroxi-csoport lehet a- vagy ß-helyzetü, és az eljárást közömbös oldószerben hajtjuk végre egy oxidáló fém-oxiddal vagy fémsóval. A c) eljárásban alkalmazható közömbös oldószer lehet szénhidrogén, például ciklohexán, benzol, toluol, xilol, klórozott szénhidrogén, például metilén-klorid, kloroform, szén-tetraklorid, egy éter, például dietil-éter, di(i-propil)-éter, dibutil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, glikol-dimetil-éter, ketonok, például aceton, metil-etil-keton, metil-Ii-butil)-keton, egy alkohol, például metanol, etanol, izopropanol, t-butanol, vagy ezeknek az oldószereknek a keverékei. A c) eljárás szerinti oxidációt végezhetjük mangán-(VI)-oxid, ólom (IV)-oxid vagy ólom(IV)-acetát alkalmazásával. Nagy kitermelés elérésére előnyösen aktív mangán(IV)-oxidot alkalmazhatunk. Az oxidációt előnyösen 0-150°C reakcióhőmérsékleten hajtjuk végre, végezhetjük szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráshőmérsékletén. A 20-hidroxi-csoport konfigurációja a kiindulási anyagban nem bír jelentőséggel a találmány szerinti eljárásban. Ezért mind a 20a-mind pedig a 20/3-hidroxi-epimer, továbbá keverékük is oxidálható egy (I) általános képletű pregnánsavszármazékká. Az új vegyületek előállítására szolgáló d) eljárás értelmében a (IV) képletű karbonsavat egy R,-OH általános képletű vegyülettel — a képletben R| jelentése a fenti - vagy annak funkcionálisan ekvivalens származékával észterezzük. A (IV) képletű vegyületet a (II) képletű aldehidet vay annak hidrátját vagy hemiacetálját oxidálószerrel oxidálva állítjuk elő. A d) eljárásban alkalmazott 20-oxo-21 -savakat egy (II) képletű vegyületet egy oxidáló fém-oxiddal — előnyösen ezüst-oxiddal, amelyet ezüst-nitrátból és egy alkálifém-hidroxidból, például nátrium- vagy kálium-hidroxidból vizes oldatban frissen készítettünk oxidálva állíthatjuk elő. Más alkalmazható oxidálószerek a tetrabutil-ammónium-permanganát, ezüst(II)-komplexek, kloritok és más hasonló vegyületek. Egy másik megoldás szerint a (II) képletű cianohidrin-származékot oxidálhatjuk metilénkékkel vagy egy fém-oxiddal, például mangán-oxiddal vagy ezüst-oxiddal. A 20-OXO-21 -savak elvileg előállíthatók az (I) általános képletű 21-észterek — a képletben Rj jelentése alkilcsoport — elszappanosításával is. Az elszappanositás szokásos módszerekkel végezhető, például az észter elszappanosításával vízben vagy vizes alkoholban savkatalizátor, például sósav, kénsav vagy p-toluolszulfonsav, vagy bázisos katalizátor, például kálium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében. A (IV) általános képletű szabad savak észterezését szokásos módszerekkel végezzük. így a szabad savat reagáltathatjuk egy alifás 1-4 szénatomos diazovegyülettel, például diazo-metánnal vagy diazo-etánnal, így a megfelelő metil-, illetve etilésztert kapjuk. Általában alkalmazható az az eljárás, hogy a szabad 196 831 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
