196831. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új (16,17-acetál-htt.) pregnán-21-karbonsav származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 savat alkohollal reagáltatjuk N.N-karbonil-dlimidazol, diciklohexil-karbodiimid, anioncserélő gyanta, polimerrel védett alumínium-triklorid, pirridiumsó, H - -BOj-HjSO^, BF3 Et20, molekulasziták-kénsav 1,1 ’-(karbonil-dioxiVdibenzotriazol, 6-klór-l -(p-klórbenzol-szulfonil-oxi)-benzotriazol, trifluorecetsavanhidrid, fázisátmeneti katalizátor, trimetil-klór-szilán, N,N-bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfordiamid-klorid vagy más hasonló vegyületek jelenlétében. A savat vegyes anhidriddé is alakíthatjuk, például i-butil-klór-karbonáttal, és reagáltathatjuk a kiválasztott alkohollal, vagy ezüstsójává alakíthatjuk, és ezt reagáltathatjuk egy alkil-halogeniddel. Egy másik megoldás szerint a 20-oxo-21-sav egy alkálifémsóját, például lítium-, nátrium- vagy káliumsóját, vagy egy aminnal képzett sóját, például trietil- vagy tributil-aminnal képzett sóját, egy biciklusos amidinnel, például l,5-diíza-biciklo(5.4.0) undecénnel képzett sóját, egy kvaterner ammóniumvegyülettel képzett sóját, például tetrabutil-ammóniumsól vagy trikapril-metil-ammóniumsót reagáltathatjuk egy megfelelő alkilezőszerrel, például egy alkil-halogeniddel vagy dialkil-szulfáttal, például dimetil- vagy dietil-szulfáttal, előnyösen egy poláros oldószeres közegben, úgymint acetonban, metil-etil-ketonba, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, metilén-kloridban vagy kloroformban,- célszerűen 25-100°C hőmérsékleten. A reakciót egy koronaéter jelenlétében is végrehajthatjuk. Az (I) általános képletű észterek előállításának másik módszere a szabad sav átalakítása a megfelelő dimetil-formamid-alkil-acetállá. A szabad savakat egy erős savkatalizátor, például hidrogén-klorid, kénsav, perklórsav, (trifluor-metil)-szulfonsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltathatjuk egy alkohollal vagy a kiválasztott alkohol egy rövidszénláncú alkánkarbonsavészterével. A szabad karbonsavakat savkloridjaikká vagy savanhidridjeikké is alakíthatjuk és a kiválasztott alkohollal egy bázisos katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületeket a továbbiakban úgy állítjuk elő, hogy egy kapott (Id) általános képletű észtert — a képletben R2 jelentése metil- vagy etilcsoport — egy R|OH általános képletű alkohollal - a képletben Rí jelentése a fenti - átészterezünk. Az átészterezést előnyösen savas vagy bázisos katalizátorjelenlétében hajtjuk végre. Az eljárás során az (Id) általános képletű észtert a kívánt R]-OH általános képletű alkohollal egy előnyösen savas vagy vízmentes bázisos katalizátor jelenlétében reagáltatjuk. Az előnyösen alkalmazható bázisos katalizátorok az alkálifém- alkáliföldfém- és alumínium-alkoholátok és az előnyösen alkalmazható savas katalizátor a<ptoluolszulfonsav. A reakciót előnyösen 0-180 C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció során az alkoholt fölöslegben alkalmazzuk. Az alkoholt egy közömbös oldószerrel hígíthatjuk is. A megfelelő oldószerek lehetnek éterek, például di(n-butil)-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy glikol-dimetil-éter, vagy dipoláros aprotikus oldószerek, például dimetil■formamid, N-metil-acetamid, diinetil-szulfoxid, N-mctil-pirrolidon vagy acetonitril. Az eljárásban (Id) általános képletű észterként előnyösen rövidszénláncú pregnánsavésztereket, például metil- vagy etilésztert alkalmazunk. Az a)~d) eljárások bármelyikében alkalmazhatunk kiindulási anyagként C-22 epimer keveréket, amely az eljárás befejezése után kívánt esetben R és S izomerjeire (C-22) rezolválható. Egy másik lehetőség az a)-d) eljárások bármelyikének végrehajtása egy R vagy S-izomerből kiindulva, amely esetben az eljárás végtermékét R- illetve S-izomer alakjában kapjuk. A találmány szerinti vegyületek különböző módokon alkalmazhatók helyileg a gyulladás helyétől függően, így például perkután, parenterálisan vagy helyileg a légzőrendszerben belélegzéssel. A készítmény megtervezésének fontos célja a szteroid-hatóanyag lehető legjobb biológiai hasznosíthatóságának (bioavailability) elérése. A perkután készítményeknél ezt előnyösen úgy érjük el, hogy a szteroidot feloldjuk egy nagy termodinamikai aktivitású közegben. Ez megfelelő oldószerrendszer alkalmazásával valósítható meg, amely megfelelő glikólókat, úgymint propilénglikolt vagy 8,3-butándiolt tartalmaz egymagában vagy vízzel együtt. A szteroidot részben vagy egészben feloldhatjuk egy lipofil fázisban is egy szolubilizálószerként alkalmazott felületaktív anyag segítségével. A perkután készítmény lehet kenőcs, olaj-a-vízben típusú krém, víz-az-olajban típusú krém vagy oldat. Az emulziós közegek közül az oldott hatóanyagot tartalmazó lehet akár a diszpergált, akár a folytonos fázis. A szteroid tehát a fenti készítményben mikronizált szilárd anyagként is jelen lehet. A túlnyomásos szteroid-aeroszolok órális vagy nazális alkalmazásra készülnek. Az aeroszolrendszert úgy tervezzük meg, hogy mindegyik dózisban 10- 1000 #/g, előnyösen 20-250 fjg szteroidhatóanyag legyen. A leghatásosabb szteroidokat a dózistartomány alsó részének megfelelő mennyiségben alkalmazzuk. A mikronizált szteorid 5 jum-nél lényegesen kisebb részecskékből áll, amelyeket egy propellens keverékben szuszpendálunk egy diszpergálószer, úgymint szorbitán-trioleát, oleinsav, lecitin vagy nátrium-dioktil-szulfoszukcinát segítségével. A mikronizált szteroidot összekeverhetjük egy hordozóanyaggal, úgymint laktózzal vagy glükózzal is. A porkeveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük úgy, hogy mindegyik a kívánt szteoriddózist tartalmazza. Felhasználáskor a kapszulát egy porinhaláló készülékbe helyezzük és a por dózisát a légutakba belélegeztetjük. A találmány szerinti megoldást a következő nem korlátozó példákkal szemléltetjük. A példákban a preparat(v kromatográfiás futtatásoknál 2,5 ml/cm2 x h'1. áramlási sebességet alkalmazunk. Elektrobombázásos tömegspektrometriával határozzuk meg, az vadáspontokat pedig Leitz-Wetzlar melegíthető tárgylemezes mikroszkóppal. Minden HPCL (nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás) elemzést Waters Bondapak Cia oszlopon (300 x 3,9 mm belső átmérő), 1,0 ml/perc áramlási sebességgel végzünk, és amennyiben mást nem adunk meg, etanol és víz 50:50-60:40 arányú elegyét alkalmazzuk mozgó fázisként. 1. példa 0,18 g réz(II)-acetát 100 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,825 g (22R)-16 a. 17 a -196 831 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
