196830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztadién-17-béta-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 50°C l«\tf - *100.5° (c = 0.214, djklór-inetán). A molekulasúly: 554. A 4140. 5100. ml frakcióból 250 mg (B) vegyületct kapunk, amely 99.0%-os tisztaságú. Olvadáspont: 250 5S°C. [a]^s = *28,5° (c = 0,246, diklór-metán). A molakulasúly: 554. Az észtercsoporttól származó metin-jel 0,13 ppmnyire lefelé tolódik a (B) vegyület protonmágneses rezonanciaspektrumában az (A)-hoz képest, míg a spektrum többi része közel azonos. Az (A) és (B) vegyületek elektronbefogásos tömegspektruma azonos, eltekintve a tömegcsúcsok intenzitásától. Ezek a spektroszkópiás különbségek és hasonlóságok azt jelzik, hogy az (A) és (B) vegyületek az észtercsoportban lévő királis centrum következtében epimerek. b) 200 mg 6a, 9a-',difluor-l 1/3 -hidroxi-16 a, 17 a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-17 P karbonsavat 25 ml dimetil-formamidban oldunk. Hozzáadunk 100 mg ctiI-/l-klór-etil/-karbonátot, 70 mg kálium-hidrogén-karbonátot és 18-korona-6 étert (1, 4, 1(1 13, 16-hcxaoxa-oktadckán). A reakcióelegyet 80°C-on 3 óra hosszat keverjük, lehűtjük, 150 ml víz hozzáadása után diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket az a) pontban leírt eljáráshoz hasonló módon tisztítva 207 mg 6r*s 9 a-difluor-11/3 -hidroxi-16a, -17 a(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-orvi 7/3 karbonsavul-/etoxi-karboniloxi/-etil)-észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 98,4%, és az A/B epimerarány 54,46. c) 200 mg 6 a, 9 a-difluor-110-hidroxi-16 a ,17a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-anroszta-l,4-dién-3-on-17 ß -karbonsavat és 140 mg l,5-diazabiciklo(5.40)-undcc-5-ént 25 ml benzolban szuszpendálunk, és forrásig melegítjük. Hozzáadjuk 175 mg /1-brótnetil/ etil-karbonát 5 ml benzollal készített oldatát, és az elegyet 2.5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűtés után 50 ml diklór-metánt adunk hozza, és az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket az a) pontban leírt eljáráshoz hasonló módon tisztítva 207 mg 6 a, 9a-dlfluor-11 /3-hidroxi-16a , 17 a-(/1 -metil-etilidén/-bisz/-/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 ß -karbonsavul-/etoxi-karbonil/-etil)-észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízissel meghatározott tisztaság 96,4%, és az A/B epimerarány 44/56. d) 100 mg 6 a 9 a-difluor-11 /)hidroxi-16a, 17a - (/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17fl -karbonsav 25 ml acetonnal készített oldatához 175 mg (l-bróm-etil)-etil)-karbontátot és 45 mg vízmentes kálium-karbonátot adunk. Az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ilymódon 65 mg szilárd 6 a 9 adifluor-11 p-hidroxi-16a , 17 a-(/l-metil-etiIidén/-bisz/pxi/)-androszta• 1,4 dién-3-on-17 ß -karbonsav^l-/etoxi-karboniloxi/-etil) észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 97,6% az A/B epimerarány pedig 49,51. e) 500 mg 6 a 9a -difluor-11 ß -hidroxi-16 a, 17 a -(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on■17/3 -karbonsavat és 577 mg (tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk 3 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldathoz. Utána hozzáadjuk 435 mg (1- •bróm-etil)-etil-karbonátot 50 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet keverés közben éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A két réteget elválasztjuk. A szerves réteget 2x10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket Sephadex LH-20 oszlopon (72 x 6,3 cm) kromatografálva tisztítjuk, mozgó fázisként kloroformot használva. Az 1545-1950. ml frakciót egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot diklór-metánból petroléterrel kicsapva 341 mg 6 a 9 adifluor-11/3-hidroxi-16 a 17a -(/l-metil-etilidén/-bisz-/oxi/)-androszta- 1 4-dién-3-on-17 ß -karbonsavul-/etoxi-karboniloxi-etil) észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 99,2%, és az A/B epimerarány 56/44. 0 200 mg 6 a, 9 a-difluor-11 /3-hidroxi-16ja-17a-(/1 inetil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 ß -karbonsavat és 200 mg (trikapril-metil-ammónium/-kloridot adunk 5 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldathoz. Utána hozzáadjuk 100 mg (l-bróm-ctil/-etil-karbonát 10 ml ^klórmetánnal készített oldaatát. Az elegyet 45°C-on 20 óra hosszat keverjük, 10 ml diklór-metánnal hígítjuk. majd az e) pontban leírtakhoz hasonló módon elkülönítjük és tisztítjuk. Így 254 mg 6 a 9adifluor-11/3 -hidroxi-16a 17 a-(/1-metil-etilidén/bisz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-17 ß -karbonsav-(l-/etoxi-karboniloxi/-etil)-észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfás módszerrel meghatározott tisztaság 97,4%, az A/B epimerarány pedig 60/40. g) 200 mg 6 a9 a-difiuor-11 ß -hidroxi-16a, 17a-(/l metil-ctilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 ß -karbonsavat, 135 mg /l-bróm-etil/-etil-karbonátot és 275 mg trietil-amint oldunk 20 ml dimetil-formamidban. Áz elegyet 80°C-on 3 óra hosszat keverjük. 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, vízzel mossuk szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket az a) pontban leírthoz hasonló módszerrel tisztítva 69 mg 6 ct' 9a-difluor-11 ß -hidroxi-16 a , 17a -(/1-metil-etilidén/-b’isz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-l 7ß -karbonsavul -/etoxi-karboniloxi/-etil)-észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 97,8%, az A/B epimerarány pedig 48/52 5. példa 6a, 9 a-Difiuor-11 ß -hidroxi-16a , 17a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-l 7/J-karbonsav-/l-acetoxi-etil/-észter. 500 mg 6a , 9 a-difluor-11/3 -hidroxi-16a , 17a - -(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 ß karbonsavat és 575 mg kálium-hidrogén-karbonátot oldunk 40 ml dimetil-formamidban. Hozzáadunk 1 ml (l-klór-etil)-acetátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot Sephadex LH-20 oszlopon (72 x 6.3 cm) kromatografáljuk, mozgó fázisként 196 830 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
