196830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztadién-17-béta-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 metánban oldunk. Hozzáadunk 130 mg (1,8 mmól) butanalt és 0.025 ml 70%-os perklórsavat. Az oldatot 33°C-on 15 óra hosszat keverjük. A sárga oldatot 2x10 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal és 4x10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Kitermelés: 257 mg (97,7%). A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 91,1%-os tisztaságot mutat. Elreagálatlan acetonid a szennyezések 7,4%-a. Epimerarány: 14,6/85.4. b) 0 5 g (1.1 mmól) triamcinolon-16a, 17a-acetonidot 150 ml di klór-metán ban oldunk. Hozzáadunk 860 mg (3,6 mmól) butanalt és 0,22 ml 70%-os perklórsavat. Az elegyet 33°C-on 16 óra hosszat keverjük. A diklór-metánt átöntjük egy választó tölcsérbe, és a reakcióedényt néhányszor átmossuk 10 ml kálium-karbonát-oldattal illetve diklór-metánnal. Az oldatot utána 2x10 ml 10%-os kálium-karbonátoldattal és 4x10 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Kitermelés: 438 mg (84,9%). A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 80,2%-os tisztaságot mutat. Az epimerarány 19/81. c) 0,5 ml (1,1 mmól) fluocinolon-16a, 17 a-acetonidot oldunk 150 ml diklór-metánban. Hozzáadunk 260 mg (3.6 mmól) butanalt és 0,22 ml 70%-os perklórsavat. Az elegyet 33°C-on 24 óra hosszat keverjük. A diklór-metános fázist átöntjük egy választótölcsérbe. A reakcióedényt néhányszor átmossuk 15 ml 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, illetve diklór-metánnal. Az oldatot 2x15 ml 10%-os kálium-karbonát-oldattal és 4x15 ml vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Kitermelés: 513 mg (100%) A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 97,4%-os tisztaságot mutat. Az epimerarány: 8.6/91,4. 3. példa a Ez a példa 11/3 -hidroxi-16 q 17 <z(/1 -metil-etilidién/-bisz/oxi/)- és /20RS/-, /20R/- és /20S/-11/3 -hidroxi-16 a , 17 a-/alkil-metiléndioxi/-androszta-l,4- -dién-3-on-l 7 ß -karbonsavak előállítására szolgáló eljárást mutat be. 6 a-9 a-Difluor-11/3 -hidroxi-16 a, 17 a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 ß -karbonsav: a) 1,99 g fluorinolon-16 a, 17 a-acetonid 120 ml metanollal készített oldatához 40 ml 20%-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk. Az oldaton szobahőmérsékleten, keverés közben körülbelül 20 óra hosszat levegőn buborékoltatunk át. A metanolt eldesztilláljuk. és 200 ml vizet adunk a maradékhoz. A oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist híg sósavoldattal megsavanyítjuk. JS. keletkező csapadékot kiszűrjük, és megszárítjuk. így 1,34 g 6a, 9a-difluor-11 ß -hidroxi-16 a, 17 a -(/1 -metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-17 ß -k^jbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 264—68°C, molekulasúlya 438. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel határozott tisztaság 94,0%. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az oldat szárítása és bcpárlása után még 0,26 g savhoz jutunk, amely 93,7%-os tisztaságú. b) 15,1 g perjódsavat és 16,5 ml vizet adunk 5,0 g fluocinolon 16 cl . 17 a -acetonid 55 ml dioxánnal készített oldatához. A rcakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és bepároljuk. A maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk, és 8 x 100 ml 10%-os vizes kálium-karbonátoldattal mossuk. A vizes fázist tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, és 6 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás után az oldószert eldesztilláljuk, A maradékot 400 ml etil-acetátban oldjuk, és petroléterrel kicsapjuk: így 3,96 g 6 a , 9 a-difiuor .jlßhidroxi-16 a , 17 a -(/1 -metil-etilidén/-bisz/-oxif)-androszta-l,4-dién-3-on-17 ß -karbonsavat kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 99,5%. c) Hasonlóképpen a példában bemutatott eljárást követve, de fluocinolon-16 a, 17a -acetonid helyett 11 ß, 16 a , 17a ,21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3.20diont, 6a -fluor-11/3, 16a, 17a 21-tetrahidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont és triamnicolon-16a , 17 aacetonidot használva már 1 lß -hidroxi-16a, 17a -(/1 -me til-etili dén/-bisz/oxi/)androszta-1,4-dién-3-on-17 ß-karbonsavakat állítunk elő. A 16 a, 17a-acetonidok helyett 16 ahidroxi-prednizolon, 6a-fluor- 16 a -hidroxi-prcdnizolon, triamnicolon vagy fiuocinolon és acctaldehid, propanal, butánál, izobutanal, pentanal, 3-metil-butanal, 2,2-d.imetil-propanal, hexanal, vagy hcptanal, közötti reakcióval keletkező 16 ,17 -acctálokat és 21-észtereiket használva /20RS/-, /20R/- és /20S/-I lß -hidroxi-16a , 17a-/alkil-metilidéndioxi/-androszta-l ,4-dién-l 7 ß -karbonsavakat állítunk elő. 4. példa 6 a9 a-Difluor-1 lß -hidroxi-16a , 17a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l ,4-dién-3-on-l 7 ß -karbonsav^ l-/etoxi-karboniIoxi/-etil)-észter, a) 600 mg 6a. 9 a-difluor-11 ß-hidroxi-16a, 17a(/l-mctil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l ,4-diön-3-on-17ß-karbonsavat és 684 mg káliium-hidrogén-karbonátot 45 ml dimctil-formamidban oldunk. Az oldathoz 2 ml /l-bróm-etil/-etil-karbonátot adunk, és a reakcióelegyet éjszakán keresztül keverjük szobahőfokon. Hozzáadunk 200 ml vizet, és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel, mossuk, és a maradékot Scphadcx LH-20 oszlopon eluáljuk (72 x 6,3 cm) mozgó fázisként kloroformot használva. Az 1515—2250 ml frakciókat egyesítjük. és bepároljuk, így 480 mg 6 a, 9 a-difluor-11 ß-hidroxi-16 a , 17 a -(/1 -metil-etilidén/-bisz/■oxi/) androszta-l,4-di0n-3-on-17ß -karbonsav^ 1--/etoxi-karboniloxi/-etil)-észtert kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározott tisztaság 98,1 %, és az A/B epimerarány 48/52. Olvadáspont: 218-27°C. [a]£,5 = +63.2° (c = 0,214, diklór-metán). A molekulasúly, 554. A 480 mg 6 a 9 a-difluor-1 lß -hidroxi-16a, 17a-(/l-metil-etilidén/-bisz/oxi/)-androszta-l,4-dién-3-on-17 ß -karbonsav-(l-/etoxi-karbonilxoi/-etil)-észtert Sephadex LH-20 oszlopon (76 x 6,3 cm) kromatografáljuk mozgó fázisként heptán: kloroform : etanol (20 : 20 : 1) elegyet használva. A 2325-2715. ml frakciót egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, és petroléterrel kicsapjuk, ilymódon 200 mg (A) vegyületet kapunk, amelynek nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízissel meghatározott tisztasága 97,3%. Olvadáspont: 246-96 830 5 10 15 2D 25 30 35 á0 45 50 55 60 5
