196830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztadién-17-béta-karbonsav-észterek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 rint használhatók, például bőrön át beadva, parenteralisan vagy a légzőszervekbe inhalálással való helyi bejuttatással. A formázás megtervezésének fontos feladata, hogy a szteroid-hatóanyag optimális biológiai hozzáférhetőségét érjük el. Bőrön át való beadásra szolgáló készítmények esetében ezt előnyösen akkor érjük el, ha a szteroid a segédanyagban nagy termodinamikai aktivitással oldott. Ezt alkalmas oldószerrendszer használatával érik el, ami megfelelő glikolok, például propilénglikol vagy 1,3-butándiol önmagában vagy vízzel kombinálva való alkalmazását jelenti. Fel lehet oldani a szteroidot vagy teljesen vagy részlegesen valamilyen lipofil fázisban is, valamilyen felületaktív anyag mint oldásközvetítő segítségével. A bőrön át való alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek kenőcsők, olaj a vízben krémek, víz az olajban krémek vagy lemosószerek. Az emulzió képző segédanyagokban az oldott hatóanyagot tartalmazó rendszer képezheti a diszperz fázist is valamint a folytonost is. Az említett készítményekben a szteroid finoman eloszlatott (mikronizált) szilárd anyagként is jelen lehet. A nyomással porlasztható acrosolok formájában lévő szteoridok szájon vagy orron át belégzésrc szánt készítmények. Az aerosol rendszert úgy tervezik meg, hogy mindenegyes kiadagolt dózis 10-1000 pg, előnyösen 20—250 pg szteroidhatóanyagot tartalmazzon A leghatásosabb szterodiokut az adagolási tartomány alsó részébe eső dózisokban alkalmazzuk, A mikronizált szteroid lényegében 5 pm-nél kisebb részecskékből áll, amelyet valamilyen diszpergálószer, például szorbitán-trioleát, olajsav, lecitin vagy dioktil-szulfo-borostyánkősav-nátriumsó segítségével szuszpendálunk a hajtóanyag-clegyben. A találmányt a köyctkező, az oltalmi kört semmiképp sem korlátozó példákkal szemléltetjük. A példákban a ^preparatív kromatográfiás műveletekben 2,5 ml/cni óra átfolyási sebességet alkalmazunk. A- molekulasúlyokat minden példában elektronbefogásos tömegspektrometriás módszerrel határozzuk meg, az olvadáspontokat pedig Leitz-Wetzlar fűthető tárgyasztalos mikroszkópon. Minden HPLC (nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás) analízist Waters p Bondapk Cig oszlopon (300 x 3,9 mm belső átmérő), 1,0 ml/perc átfolyási sebességgel végzünk, és etanol víz 50 : 50 és 60 :40 közötti térfogatarányú elegyét használjuk mozgó fázisként, ha másképp nem adjuk meg. 1. példa Ez a példa a kiindulási anyagként szolgáló /22R/- és /22S/-11 fí , 16 17 a, 21-tetrahidroxi-pregna-, 1,4-dién-3,Í0-dion-16a , 17 a-acetálok előállítására szolgáló eljárást mutatja be. /22R/-, I22RI- és /22S/-16 a , 17a -butilidéndioxi-6 a 9 a-difluor-11 0 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3.20 dión előállítása. a) 1.0 g 6<X 9 0rdifluor-ll(3, 16a 17,21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion 500 ml diklór-metánnal készített szuszpenziójához 32 ml frissen desztillált butanalt és 2 ml 72%-os perklórsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Utána a reakcióelegyet 10%-os vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk és petroléterrel kicsapva 883 mg /22RS/-16 a 17a -butilidiéndioxi-6a , 9a-difluor-11)3, 21- -dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 99%-os tisztaságot mutat és a 22S- és 22R-epimerek közötti 16 : 84 arányt. Molekulasúly: 466 (számított 466.5) A /22RS/ epimerelegyet Sephadex LH-20 oszlopon (76 x 6,3 cm) mozgó fázisként heptán : kloroform : etanol (20 : 20 . 1) elegyet használva kromatografáljuk. A 12315-13425 ml (A) és 13740-15690 ml (B) frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és pctoléterrel kicsapjuk. Az (A) frakcióból 62 mg /22S/- és a (B) frakcióból 687 mg /22R/-16 a 17 abutilidéndioxi-6a , 9 a difluor-llp , 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont kapunk. A /22S/-epier molekulasúlya 466 (számított 466.5) , olvadáspontja: 196-200°C. A /22Rf-cpimer molekulasúlya. 466 (számított 466.5) , olvadáspontja: 169 172°C. b) 1,0 g 6a, öa-difluor-1 lj3,21 -dihidroxi-16 a, 17a - -(/I metil-etilidén/-bisz/oxp)-pregna-l,4-dién-3,20- -dion 500 ml diklór-nictánnal készített oldatához 0,30 ml frissen desztillált butanalt és 2 ml 72%-os perklórsavat adunk. A reakcióelegyet 33°C-on 24 óra hosszat keverjük, vizes kálium-karbonát-oldattal és vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bcpároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és petroléterrel kicsapjuk. Így 848 mg /22RS/-Í6a. 17 a -butiIidén-dioxi-6 a, 9 a.difiuor-11 0 21-dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont kapunk. amelynek nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízise 93%-os tisztaságot és a 22S- és 22R-epimerck közötti 12 :88 arányt mutat, b.) 40 g 6a 9a -difiuor-11 ß , 21-dihidroxi-16a, 1/ a -(/l metil-ctiijdén/-bisz/oxi/)-pregna-l,4-dién-3,20-dion 100 ml heptánnal készített szuszpenziójához 1,2 ml frissen desztillált butanalt és 3,8 ml 72%-os perklórsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat élénken keverjük, vizes kálium-karbonát-oldatta! és vízzel extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Ilymódon 4,0 g /22RS/-16 a, l7a-butilidéndioxi-6a, 9a-difluor-11 /3 , 21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20--diont kapunk. A nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás analízis 98,5%-os tisztaságot és a 22S- és 22R-epimerek közötti 3 : 97 arányt mutat. Kloroform/petroléter elegyből végzett két átkristályosítás után 3,1 g 22R-epimert kapunk, amely csak 1,1% 22S-epimert és 1,3% egyéb szennyezést tartalmaz. c) Hasonló módon, a példában bemutatott eljárást követve de 6 a 9á.dtfluor-1 iß , 16a , 17a,21-tetrahidroxi-pregna-1.4-dién-3,20-dion helyett 110, 16 a 17 a , 21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-diont, 9 arfiuor és 6 a-fiuor-11 0, 16 a 17a21-tetrahidroxi-pregna-1 4-dién-3,20-diont vagy a megfelelő 16a , 17 a -acetonidokat használva nem fluorozott vagy részben fluorozott /22RS/-/22R/- és /22S/-110,16a , 17 a , 21-tetrahidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion- 16 a 17 a -acetálokat állítunk elő acetaldehidből, propanolból. butanalból, izobutanalból, pentanalból, 3-metil-butanalból, 2,2-dimetil-propanalból, hexanalból, vagy heptanalból. 2. példa a) 225 mg (0,6 mmól) prednacinolont 75 ml diklór-196 330 5 10 10 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 4
