196829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-(4-izopropenil-fenil)-ösztra-4,9-diének és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

2

1.

196 829

A találmány - a szabadalmi igénypontoknak megfelelően — új 11 /3-(4-izop'ropenil-fenil)4,9-ösztradiének és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.

Bizonyos 1 l/3-(4-izopropil-fenil)4,9-ösztradiének ismertek a 4,540,686 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból és ezek antiglukokortikoid hatással rendelkeznek. Az új 1 l/3-(4-izopropenil-fenil)-4,9-ösztradiéneknek erős antigesztagén hatásuk van.

A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti, ahol X oxigénatom,

Rl hidrogénatom vagy metilcsoport,

R2 lüdrogénatom vagy 14 szénatomot tartalmazó acilcsoport,

R3 ciano-metil-csoport, továbbá-(CH2VCH2Z’-CH=CH-(CH2)mZ vagy -C=CH-(CH2)mZ vagy-C=C-Y általános képletű csoport, melyekben n értéke 0 és 5 közötti egész szám, m értéke 1 és 4 közötti egész szám,

Z jelentése hidrogénatom vagy -OR4 általános képletű csoport és ez utóbbiban R4 jelentése lüdrogénatom, 14 szénatomos alkilcsoport, míg

Y hidrogénatomot, klóratomot, fluoratomot, jódatomot vagy brómatomot, továbbá 14 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot képvisel.

Amennyiben R4 vagy Y alkil-,csoportot jelent, illetve ilyeneket tartalmaz, úgy ezek mindig 14 szénatomos csoportok, mimellett ezek közül a metilcsoport, az etilcsoport és a propilcsoport előnyös.

Abban, az esetben, amikor R2 valamilyen acilcsoporrtot képvisel, ez előnyösen formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport vagy benzoilcsoport lehet.- Az alkenücsoportok közül a propenücsopört és a butenilcsoport előnyös, mimellett ezek E- vagy Z-konfigurációval egyaránt rendelkezhetnek. Ez azt jelenti, hogy ha R3 egy -CH=CH-(CH2)mZ általános

képletű csoport, úgy ebben m előnyös értéke: 1 vagy

2.

Előnyös (1) általános képletű vegyületek az alábbiakban felsoroltak:

11 ß -(4-izopropenü-fenil)-17/3-hidroxi4,9-ösztadién-3-on,

11 ß -(4-izopropil-fenil)-17 ß -hidroxi-17-(prop-l-inil)-4,9-ösztadién-3-on,

I lj3 (4-izopropil-fenil)-17 ß -hidroxi-17-(prop-l(Z)--enil)4,9-ösztadién-3-on,

II ß -(4-izopropenil-fenil>17 ß -hidroxi-17-ß (3- -hidroxi-prop-(l(Z)-enil)4,9-ösztadién-3-on,

11 0-(4-izopropenil-fenil)-17 ß -hidroxi-17-(4-hidroxi-but-l(Z)-enil)4,9-ösztradién-3-on,

11 /3-(4-izopropenil-fenil)-17 ß -hidroxi-18-metil-4,9-ösztradién-3-on,

11 ß -(4-izopropenil-fenil)-17 P -hidroxi-18-metil-17-(prop-1 -inil)4,9-ösztradién-3-on,

11 ß (4-izopropenil-fenil)-17 ß -hidroxÍ-18-nietU-17-(prop-l(Z)-enil)4,9-ösztadién-3-on,

11 ß -(4-izopropenil-fenil)-17 P -hidroxi-18-metilß -17-(3-hidroxi-prop-l(Z>enil)4,9-ösztradién-3-on,

11 ß -(4-izopropenil-fenil)-17 ß -hidroxi-18-metilc ß -17-(4-hidroxi-but-l(Z)-enil)4,9-ösztadién-3-° -on,

11 ß -(4-izopropenil-fenil)-l 7 ß -hidroxi-17-(3-hidroxi-propil)4,9-ösztradién-3-on, llß -(4-izopropenil-fenil)-l 7 ß -hidroxi-18-metilfl-17-(3-hidroxi-propi!)4,9-ösztradién-3-on,

10 11 (3-(4-izopropenü-fenil)-17 ß -hidroxi-17-metoxi--metil4,9-ösztradién-3-on és 11 ß -(4-izopropenil-fenU>17ß -hidroxi-17 -ciano-metíl-4,9-ösztradién-9-on.

Az (I) általános képletű új 11 ß -(4-izopropenil-fenil)-4,9-ösztradiéneket a találmány szerint az 1. 15 igénypontban ismertetett eljárással állítjuk elő.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítása a (III) általános képletű epoxi-vegyületekből (DE 33 47 126 A 1) történik. A (III) általános képletben R1 jelentése a korábbiakban már megadott. K valamilyen hidrolizálható keto-védőcsoportot je- 20 Jent, amely különösen egy ketál, tioketál, oxim vagy metil-oxim alakjában lehet, míg R3” hidrogénatom, illetve egy -C=C-(CH0)m-OU általános képletű csoport, melyben m érteke 1 és 4 közötti egész szám és U egy savakra labilis hidroxil-védőcsoportot jenc lent. q 1 n

A 11/3 -(4-izopropenil)-fenil-csoportnak A ,1U. -5<* -hidroxi-szerkezet kialakítása közben történő bevezetését az 57,115 és 110,434 számú (már publikált) európai szabadalmi bejelentésbep leírt eljárásokkal analóg módon valósítjuk meg. így a megfelelő 30 aril-magnézium-halogenidekkel (Tetrahedron Letters 1979, 2051) réz(I)-vegyülette! katalizált Grignard-reakciót, vagy a megfelelő Arj-CuLi vagy A^CU-(CN)Li típusú homo- vagy heterokuprátokkaT (J. Amer. Chem. Soc. 103, /1981 /, 7672) történő reakciót valósítjuk meg.

35 Ezután a szteroidváz 17-es szénatomjához kapcsolódó helyettesítőt (R3”) — adott esetben — átalakítjuk az (I) általános képletű végtermékben kívánt R2 és R3 helyettesítők mintájának megfelelően, majd az így kapott (II) általános képletű vegyületeket, ahol R1 és K jelentése a korábbiakban 40 már megadott, míg R2’ és R3’ jelentése megegyezik R2 és R3 jelentésével, mimellett az esetleg jelen levő hidroxiícsoportok adott esetben védve vannak, valamilyen savval vagy savas ioncserélővel kezeljük, szelektív vízlehasítás, a 4(5)-helyzetű kettős kötés 45 kialakítása és ezzel egyidejűleg az esetleges védőcsoportok eltávolítása céljából. A savas reakciót önmagában véve ismert módon végezzük, nevezetesen a (II) általános képletű vegyületet egy vízzel elegyedő oldószerben, így vizes metanolban, etanolban vagy acetonban oldjuk, majd az oldatot katalitikus 50 mennyiségű ásványi savval vagy szulfonsavval, így sósavval, kénsavval, foszforsavval, perklórsawal vagy p-toluolszulfonsawal, illetve valamilyen szerves savval, mint pl. ecetsavval addig reagáltatjuk, amíg a víz lehasad, illetve a védőcsoportokat sikerül eltávolítani. A fenti reakció 0°C és 100°C közötti 55 hőmérsékleten megy végbe és azt valamilyen savas ioncserélővel is megvalósíthatjuk. A reakció lefolyását analitikai módszerekkel lehet követni, így például az elegyből kivett mintákat vékonyréteg-kromatografiás vizsgálatnak vetjük alá.

A (II) és a (III) általános képletű vegyiiletekben a 00 K és R3” illetve K és R3” szimbólumok olyan védő-