196829. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-(4-izopropenil-fenil)-ösztra-4,9-diének és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 csoportokat jelentenek, illetve foglalnak magukra, melyek savas közegben könnyen kihasíthatok. Ilyen csoport például az etilén-dioxi-ketál-, az etilén-ditio-ketál-, a 2,2-dimetil-trimetilén-dioxi-ketál-csoport, továbbá a hidroxi-imino-, a metoxi-imino-, a tetrahidropiranil-, a metoxi-metil- vagy a metoxi-etil-csoport. A hidrogénatomot jelentő R3’ helyettesítőt az oldallánc bevitelére szolgáló szokásosan használt eljárásokkal tudjuk a megadott jelentéstartományon belül másféle R3, csoportra kicserélni. Ennek lényege, hogy a 17-es szénatomon levő hidroxil-csoportot Oppenauer-oxidációnak vetjük alá, majd a kapott 17-oxo-vegyület nukleoftladdicióval kialakítjuk a 17-helyzetű oldalláncot, ami után egy vagy több utóreakciót végezhetünk („Terpenoids and Steroids” Specialist Periodical Report, The Chemical Society, London, Vol. 1-12.) A HC=CY általános képletű vegyületek — áltól Y jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom — nukleofil addicióját olyan MC=CY általános képlet« vegyületek segítségével valósítjuk meg, melyekben Y a fentiekben megadott jelentésű és M egy alkálifématomot képvisel. A metalloorganikus vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő acetilént valamilyen bázissal reagáltatjuk. Emellett az alkálifém-acetilidet például butilvagy metil-litiummal történő kezeléssel a megfelelő acetilénné lehet átalakítani, ezt a reakciót valamilyen alkalmas oldószerben, előnyösen egy dialkil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban vagy toluolban valósítjuk meg. A 17-klór-etinil-vegyületek előállításánál a metalloorganikus klór-etinÜ-vegyületet 1,2-diklór-etilénből és egy éteres alkálifém-vegyület-oldatból, mint pl. éteres metil-litium- vagy butü-litium-oldatból in situ állítjuk elő és ezt reagáltatjuk valamilyen oldószerben, így pl. tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben a 17- -ketonnal. ' A 17-halogén-etinil-vegyületeket még egy megfelelő etinil-aduktum halogénezésével is elő lehet állítani (Angew Chem. 96, 720 /1984/). A 3-hidroxi-propin-csoport vagy a 3-hidroxi-propén-csoport 17-helyízetbe történő bevitelét úgy valósítjuk meg, hogy a 17-ketont a propargil-alkohol dianionjával, így például a propargil-alkohol in situ kialakított dikáliumsójával reagáltatjuk. így egy 17-(3-hidroxi-prop-l-inil)-l 7ß-hidroxi-vegyületet kapunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a 17-ketont a 3-hidroxi-propin valamilyen fémszármazékával, például l-litium-4-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-prop-l-in-l-iddel reagáltatjuk, amikoris 18-(3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-prop-l-inil)-I7ß-hidroxi-vegyületet kapunk. Az említett vegyületeket ezután hidrogénezni lehet. A hidrogénezést például szobahőmérsékleten és normális nyomáson, valamilyen oldószerben (mint pl. metanolban, etanolban, propanolban, tetrahidrofuránban vagy etil-acetátban) és egy módosított nemesfém-katalizátor (mint pl. platina vagy palládium) hozzátétele mellett sikeresen végbemegy. A homológ hidroxi-alkin- és hidroxi-alkén-csoportok bevitelét a fentiekben leírtaknak megfelelően módon végezzük és ehhez a propargil-alkohol homológjait használjuk. A hidroxi-alkenil-oldalláncban Z-konfigurációjú kettős kötést tartalmazó vegyületet kapunk abban az esetben, ha a megfelelő acilénes szerkezetű vegyület hidrogénezését egy dezaktivált nemesfém-katalizátor jelenlétében végezzük (lásd: J. Fried, J. A. Edwards,: Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Reinzold Company, 1972, 134. oldal, H. 0. House: Modern Synthetic Reactions, 1972, 19. oldal). Dezaktivált nemesfém-katalizátorként például a következők jönnek szóba: 10%-os palládium/bárium-szulfát valamilyen amin jelenlétében, vagy pedig 5%-os palládium/kalcium-karbonát ólom-(Il)-acetát hozzátétele mellett. A hidrogénezést egy ekvivalens hidrogén felvétele után megszakítjuk. Az alkenil-oldalláncában E-konfiguráeiójú kettős kötést tartalmazó vegyületeket a megfelelő acetilénes szerkezetű vegyületek önmagában véve ismert módon történő redukálásával kapjuk meg. A szakirodalomban számos módszert találunk alkineknek transzolefinekké történő átalakítására. Ilyen eljárás például a litium-alumínium-hidriddel végzett redukálás (J. Am. Chem. Soc. 89 /1967/ 4245), a diizobutil-alumínium-hidriddel és metil-litiummal történő redukálás (J. Amer. Chem. Soc. 89 1967/ 5085), valamint a króm(H)-szulfáttal víz vagy dimetil-formamid jelenlétében és gyengén savas közegben végzett redukció (J. Amer. Chem. Soc. 86 /1964/ 4358), valamint általában az átmeneti fémek vegyületeivel végzett redukciós módszerek, melyek során az oxidációs fok megváltozik. A szteroidváz 17-helyzetébe a 3-hidroxi-propánból származó helyettesítőt úgy visszük be, hogy a 17-oxo-vegyületet egy 3-halogén-propanol fémvegyületével reagáltatjuk, mimellett a hidroxilcsoport vagy alkoholát formájában (Tetrahedron Letters, 1978, 3013) vagy valamilyen funkcionálisan védett alakban van. így 17-(3-hidroxi-propil)-17ß-hidroxi-vegyületet, illetve a terminális hidroxilcsoporton védőcsoportot hordozó vegyületet kapunk. Védőcsoportként az R3’ és az R3” helyettesítőkkel kapcsolatban megemlített csoportok jönnek tekintetbe. A homológ hidroxi-alkil-csoportok bevitelét a fentieknek megfelelő módon, a 3-halogén-propanolok homológjaival valósítjuk meg. A 17-ciano-metil-oldalláncot önmagában véve ismert módon 17-oxo-vegyületből kiindulva pl. 17- -spiro-epoxidon keresztül építjük fel. Ezt a spiro-epoxidot hidrogén-cianiddal hasítjuk a Z. Chem. 18/1978/ 259 irodalmi helyen leírtak szerint. A 17-helyzetben levő szabad hidroxilcsoportot, csakúgy mint az R3’ helyettesítőben levő szabad hidroxilcsoportot önmagában véve ismét módon észterezni vagy éterezni lehet. Az (I) általános képletű új vegyületek értékes gyógyszer-hatóanyagok (farmakonok). Ezek a vegyületek erős affinitással rendelkeznek a gesztagénreceptorokhoz,, ugyanakkor saját gesztagén aktivitásuk nincsen. így ezek a vegyületek kompetitiv antagonistái a progeszteronnak (vagyis antigesztagének), ami alkalmassá teszi őket vetélés (abortusz) kiváltására, mivel a terhesség megtartásához szükséges progeszteront leszorítják a receptorról. Ennélfogva a szóban forgó vegyületek igen értékesek és érdekesek a posztkoitális fogamzásgátlás céljraira történő felhasználás szempontjából. Az új vegyületek még hormonális eredetű rendellenességek ellen, továbbá menstruáció kiváltására, valamint szülés beindítására is alkalmazhatók. 9o 829 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
