196825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 5. példa 10Béta-/2-propenol/-17alfa /prop-1 -inil/-l 7béta-hidroxi-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on A. lépés: 3,3-bisz(metoxi)-10béta-(2-propenil)-17alfa-(prop-l-inil)-ösztra-9(l l)-én-5alfa, 17béta-diol a) Magnézium-allil-klorid 8.51 g magnéziumforgácsot elkeverünk 85 ml etil-éterrel, hozzáadjuk 170 ml etil-éterben oldott 21,4 ml allil-klorid-oldat néhány ml-ét, majd amikor a reakció beindult, az (%iat többi részét adagoljuk, 45 perc leforgása alatt 5 C hőmérsékleten. Ezután a keverést 1,5 órán át még 20°C hőmérsékleten folytatjuk, amikoris a kapott oldat magnézium-vegyület tartalma 0,9 mól/liter. b) 3,3-bisz(metoxi)-l 0béta-(2-propenil)-l 7alfa-(prop-1 -inil)-ösztra-9( 11 )-én-5alfa, 17béta-diol Az a lépés szerint nyert magnézium-vegyület 118 ml-éhez cseppen ként 30 perc leforgása alatt, keverés közben 10 g 2/3-részt 3,3-bisz(metoxi)-5alfa,10alfa-epoxi-17alfa-(prop-l -inil)-ösztra-9( 1 l)-én-17béta--olt és 1/3 rész 5béta,10béta-epoxidból álló terméket adagolunk, majd 1 órai szobahőmérsékleten való keverés után a reakciókeveréket még szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd ammónium-kloridot tartalmazó vizes oldatba öntjük és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid — aceton 95 —5 elegye 1% trietil-aminnal), amikoris 5,5 g kívánt terméket nyerünk. Rf = 0,45. B lépés: 10Béta-(2-propenil)-l 7alfa-(prop-l-inil)-17- béta-hidroxi-Ösztra-4,9(l l>dién-3-on 5,5 g A lépés szerint nyert 3,3-bisz(metoxi)-10béta-(2-propenil)-17alfa-(prop-l-inil)-ösztra-9(1 l)-énr5alfa,17béta-diolt 55 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 26,4 ml 2 n sósavat. A kapott keveréket 45 percen át nitrogénatmoszférában keverjük, majd 5ÖC hőmérsékletre lehűtjük és 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával a pH-t 7-es értékre beállítjuk. Ezután az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid és aceton 95—5 arányú elegye) és a kapott 3 g nyersterméket izopropil-étérből átkristályosítva tisztítjuk. Ily módon 2,756 g kívánt terméket nyerünk. Op.: 138°C [a]p = +20,5° + 1,5° (c = 0,8% etanol) UV-spektrum (elánon; max. 242—243 nm, Ej =429 E = 15000 6. példa 10Béta-(/4-fluor-fenil/-metil)-l 7alfa-/prop-l-inil/-l 7béta-hidroxi-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on A lépés: 3,3-bisz(metoxi)-10béta-(/4-fluor-fenil/-metil)--17alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9(l l)-én-5alfa,17béta-diol a) Magnézium-4-fluor-klór-toluol 8.51 g magnéziumforgácsot elkeverünk 85 ml etil-éterrel, majd hozzáadjuk 3 óra és 15 perc leforgása alatt csepegtetve 23,8 ml 4-fluor-klór-toluol 115 ml etil-éterrel készült oldatát. A kapott reakciókeveréket 2 órán át 33°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az ily módon nyert oldat magnézium-vegyület tartalma 1,1 mól/liter. b) 3,3-bisz(metoxi)-l 0béta-(/4-fluor-fenil/-metil)-17alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9(ll>én-5alfa,17béta-diol 10 g, 2/3 rész 3,3-bisz(metoxi)-5alfa,10alfa-epoxi-17alfa-(prop-l-inil)-ösztra-9(l l)-én-17béta-olt és 1/3 rész 5béta,10béta-epoxídot tartalmazó terméket 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 15 perc leforgása alatt 13C hőmérsékleten 98 ml a) pont szerint nyert magnézium-vegyületet adagolunk hozzá. Ezután a reakciókeveréket 15 órán át 20°C hőmérsékleten keverjük, majd vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, etil-éterrel extraháljuk, és csökkentett nyomáson végzett desztillációval szárazra pároljuk. A kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid — aceton — trietil-amin elegy 95— 5—0,1 arányú elegye), amikoris 5,9 g kívánt terméket nyerünk Rf = 0,4. B lépés: 10Béta-(/4-fluor-fenil/-metil)-17alfa-/prop-l-inil/-17bé ta-hid roxi-ösztra-4,9/11 /-dién-3-on 5,9 g fenti, A lépés szerint előállított terméket 59 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 24,4 ml 2 n sósav-oldatot, a kapott keveréket visszafolyatás mellett 1 óra 15 percen át keverjük, majd 15öC-ra hűtjük. Ezután a pH értékét 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 7 értékre beállítjuk, majd az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid és aceton 95-5 arányú elegye), és a kapott anyagot kétszer etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 2,165 g kívánt terméket nyerünk. Op.: 240°C [a]D * *8° ± 2° (c = 0,5%, etanol) inf. 270 nm E* = 89 7. példa 10Béta-(2-metil-prop-2-én-l-il)-l 7alfa-(prop-l-inil)-17béta-hid roxi-ösztra-4,9( 11 jbdién-3-on A. lépés: 3,3-bisz(metoxi)-10béta-(2-metil-prop-2-én-1 -il)-l 7alfa-(prop-l -inil)-ösztra-9(l l)-én-5alfa,l 7béta-diol a) Magnézium-1 -klór-2-metil-prop-2-én 4 óra és 15 perc alatt 10°C hőmérsékleten 26,8 ml 2-metil-l-klór-2-propént adagolunk 200 ml tetrahidrofuránnal elkevert 38,9 g magnéziumforgácshoz. Ezután a keverést még 2 órán át folytatjuk, majd hagyjuk a hőmérsékletet 20°C-ra melegedni. Az ily módon kapott oldat 0,5 mól/liter magnézium-vegyületet tartalmaz. b) 3,3-bisz(metoxi)-l 0béta-(2-metil-prop-2-én-l-il) -17alfa-(prop-l -inil)-ösztra-9(l 1 )-én-5alfa,l 7béta-diol 10 g, 2/3 rész 3,3-bisz(metoxi)-5alfa,10alfa-epoxi-17alfa-(prop-l-iniI)-ösztra-9(l l>én-17béta-olt és 1/3 rész 5béta,10béta-epoxidot tartalmazó terméket 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 15 perc alatt keverés közben, nitrogénatmoszférában csepegtetve az előzőek szerint előállított 214 ml magnézium-vegyülethe? adagoljuk. Ezután a hőmérsékletet hagyjuk 20 C-ra beállni, majd a keverést 20 órán át folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, etil-éterrel extra196.825 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
