196825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 háljuk, az extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk ds csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid - aceton — trimetil-amin 95 - 5 - 0,1 arányú elegye), amikoris 5,5 g kívánt terméket nyerünk. Rf = 0,4. B lépés: 10Béta-(2-metil-prop-2-én-l-il)-I 7alfa-(prop-l-inil)-l 7béta-hidroxi-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on 5,4 g A lépés szerint előállított terméket 54 ml etanolban oldunk, majd keverés közben nitrogénatmoszférában hozzáadunk 25 ml 2 n vizes sósav-oldatot. Ezután a reakciókeveréket visszafolyatás mellett 45 percen át keverjük, majd 5°C’-ra lehűtjük és a pH értékét 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7 értékre beállítjuk, majd az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid — aceton 95 : 5 arányú elegye), izopropil-éterbői kétszer átkristályosítjuk, amikoris 1 92 g kívánt terméket nyerünk. Rf = 0,35 Op.: 133°C. [ajD = -10°A± 2° (c = 0,5%, etanol) Elemanalízis: a C?<-IU?0~ összegképletű vegyület-re (M = 364,51): számított: C % 82,37 H% 8,85 mért: C% 82,1 H% 9,0. 8. példa 10Béta-(prop-2-inil)-17alfa-(prop-l-inil)-l 7béta-hidroxi-ösztra4,9(l l)-dién-3-on A. lépés: 3,3-Bisz(metoxi)-10béta-(prop-2-inil)-17alfa-(prop-l-inil)-ösztra-9(l l)-én-5alfa,l 7bétadiol a) Magnézium-l-bróm-prop-2-in Az előző példában leírtak szerint eljárva 1,55 mól/liter magnézium-vegyületet tartalmazó oldatot állítunk elő. b) 3,3-Bisz(metoxi)-10béta-(prop-2-inil)-17alfa-(prop-l-inil)-ösztra-9(l l)-én-5alfa,17béta-dioí 10 g, 2/3 rész 3,3-bisz(metoxi)-5alfa,10alfa-epoxi-17alfa-(prop-l-inil)-9,l 1-dién-l 7béta-olt és 1/3 rész 5béta,10béta-epoxidot tartalmazó terméket 50 ml tetrahidrofuránban ’ oldunk, majd keverés közben nitrogénatmoszférában, 20 perc alatt az előző a) pont szerint nyert magnézium-vegyülethez (69 ml adagoljuk. Ezután a keverést 2 óra és 40 percen át folytatjuk, miközben hagyjuk a hőmérsékletet 20 C-ra beállni. Ezután a reakciókeveréket vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük, etil-éterrel extraháljuk a szerves fázist vízzel telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid — aceton — trietil-amin 95 -5 - 0,1 arányú elegye), amikoris 3,3 g kívánt terméket nyerünk. Rf = 0,4, op.: = 217ÖC. B. lépés: 10Béta-(prop-2-inil)-17alfa-(prop-l-inil)-17béta-hidroxi-ösztra4,9(l l)-dién-3-on 2.8 g A. lépés szerint nyert terméket 28 ml etanolban szuszpendálunk és keverés valamint nitrogénatmoszféra alatt 13,5 ml 2 n vizes sósav-oldatot adagolunk hozzá, majd 45 nercig visszafolyatás mellett melegítjük és utána 5°C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután a pH értékét 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 7 értékre beállítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid - aceton 95-5 arányú elegye) és a terméket kétszer izopropil-éterből átkristályosítjuk. Ily módon 1,336 g kívánt terméket nyerünk. Op. = 163°C, Rf - 0,37, fot]D = -32° ± 2° (c = 0,6 %, etanol) UV-spektrum (etanol): max. 240 nm FJ = 467 E = 16300 i 9. példa 10Béta-(2-piridinil-tio)-l 7alfa-(prop-l-inil)-17béta-hidroxi-ösztra4,9(] 1 )-dién-3-on A. lépés: 3,3-Bisz(metoxi)-10béta-(/2-piridinil/-tio)-17alfa-/prop-1 -inil/-ösztra-9/11 /-én-5alfa, 17bé tadiol a) (1) képle tű litium-származék előállítása 17,78 g 2-merkapto-piridint 75 ml tetrahidrofuránban oldunk —35°C hőmérsékleten és keverés közben ezen a hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, 30 perc alatt 87,5 ml 1,6 n butil-litium hexános oldatát adagoljuk hozzá. Ezután a reakciókeveréket még 1 órán át keverjük, majd hagyjuk a hőmérsékletet 0°C-ra emelkedni, ily módon kapjuk a cím szerinti litium-származék szuszpenzióját. b) 3,3-bisz(metoxi)-10béta-(/2-piridiníl/-tio)-l 7alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9/l 1 /-én-5al fa, 1 7béta-diol 12 g, 2/3 részt 3,3-bisz(metoxi)-5alfa,l0alfa-epoxi-17alfa-(prop-l-inil)-ösz.tra-9(l l)-én-17béta-olt és 1/3 részt 5béta,10béta-epoxidot tartalmazó terméket 60 ml tetrahidrofuránban oldunk és az előzőleg előállított litium-származék szuszpenzióhoz adagoljuk. Ezután a reakciókeveréket 2,5 órán át keverjük, miközben hagyjuk a hőmérsékletet 20°C értékre emelkedni, majd a keveréket ammónium-klorid vizes oldatához adagoljuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: ciklohcxán-etil-acetát 1-1 arányú elegye), amikoris 9,6 g kívánt terméket nyerünk. Rf = 0,37 (I. termék) IR-spektrum (kloroform): abszorpció: 3420 cm’1 (5-hidroxi) 1573, 1560 cm'1 (konjugált rendszer) 3603, 2240 cm’1 (g) képletű csoport) A kromatográfia során továbbá még 1,1 g 3,3- -bisz(metoxi)-l 0alfa-(/2-piridinil/-tio)-17alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9(l l)-én-5béta-l7béta-diolt is nyerünk. Ennek (II termék) Rf értéke: 0,27. IR-spektrum (kloroformban): 3440 cm’1 (megfelel az 5-hidroxi-csoportnak). B. lépés: 10Béta-(/2-pridinil/-tio)-17alfa-/prop-l-inil/-17béta-hidroxi-ösztra-4,9/l l/-dién-3-on Az előző A. lépés szerint nyert 7,5 g terméket (I. termék) 150 ml etanolban oldunk és hozzáadunk 30 ml 2 n vizes sósav-oldatot. A kapott keveréket 20 órán át 40°C hőmérsékleten keverjük, majd a pH értékét telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7 értékre beállítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk. (eluens: metilén-klorid — aceton 9 —1 arányú elegye), majd a terméket etil-éterrel elkeverjük és etanolbóí átkristályosítjuk. Ily módon 0,966 g kívánt terméket nyerünk. 3.825 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 60 7
