196825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 (Hanoiban oldunk, az oldatot 40°C-ra melegítjük és egy részletben 9,6 ml 2 n sósavat adagolunk hozzá. A reakciókeveréket 45 percen át visszafolyatás mellett melegítjük, a kapott kristályos anyagot szobahőmérsékletre leszűrve szűréssel elválasztjuk, izopropil-éterrel mossuk. Az ily módon nyert 1,6 g terméket 20 ml izopropil-éter és 15 ml metilén-klorid elegyében melegen oldjuk, a szennyeződéseket szűréssel elválasztjuk és a kapott szürletet szobahőmérsékleten állással kristályosítjuk. Szűrés, mosás és szárítás után 1,4 g kívánt terméket nyerünk. Op.: 220°C, Rf = 0,5 (metilén-klorid: 95, aceton: 5). Elemanalízis a C29fí34°2 összegképletű vegyületre (M = 414,56) számított: C% 84,02, H% 8,26 mért: C% 84,2 ' H%8,4 3. példa 10Béta-(/2-klór-fenil/-metil)-17béta-hidroxi-17alfa-/prop-l-inil/-ösztra-4,9(l 1 j-dién-3-on A lépés: 3,3-bisz/metoxi/-10béta-(/2-klór-fenil/-mctil)-17alfa-/prop-1 -inil/-ösztra-9( 1 l)-én-5alfa,17béta-diol a) Magnézium-orto-klór-bcnzil-klorid 2,05 g magnéziumforgácsot elkeverünk 7 ml éterrel és 0,2 ml orto-klór-benzil-kloriddal (a reakciót 0,2 ml 1,2-dibróm-etánnal indítjuk), majd 45 perc leforgása alatt, miközben a hőmérsékletet 33 35 C hőmérsékleten tartjuk, 61 ml éterben oldott 10,5 g orto-klór-benzil-kloridot adagolunk csepegtetve a reakciókeverékhez. Az ily módon kapott oldat töménysége 0,9 mól/liter. n) 54 ml az előző pont szerint nyert magnéziumvegyületet 0°C-ra hűtunk és 25 perc alatt hozzáadunk 33 ml te.trahidrofuránban oldott 6,05 g 3,3-bisz(metoxi)-5alfa,l0alfa-epoxi-l 7alfa-(prop-l-inil)-ösztra-9(1 l)-én-l 7béta-olt, amely 5béta-l Obéta-epoxidot tartalmaz. A reakciókeveréket 1 órán át 0—5°C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ekkor 40 g ammónium-kloridot tartalmazó 400 ml jeges vizet öntünk hozzá, 15 percig keverjük, dekantáljuk, éterrel extraháljuk, vízzel mosuk, szárítjuk, elválasztjuk és szárazra pároljuk. Az ily módon nyert 12 g terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid — aceton = 95 : 5), amikoris 3,4 g kívánt terméket nyerünk. Rf = 0,55. B lépés: 10Béta-(/2-klór-fenil/-metil)-l 7béta-hidroxi-17alfa-/prop-l-inil/-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on 2,7 g A lépés szerint előállított terméket 27 ml 96%-os etanolban oldunk, az oldatot 40°C-ra melegítjük és egy részletben 10,8 ml 2 n sósavat adunk hozzá. A reakciókeveréket 45 percig visszafolyatás mellett melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, a kikristályosodott terméket leszűrjük és 30 ml alkohol és 10 ml víz elegyével mossuk. Szárítás után 1,8 g terméket nyerünk, amelyet melegen 40 ml izopropil-éter és 20 ml metilén-klorid elegyében oldunk, melegen szűrjük, majd szobahőmérsékleten 3 órán át hagyjuk kikristályosodni. Ezután szűrjük, izopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ily^rtródon 1,65 g kívánt terméket nyerünk. Op.: 201°C [“Id = *36” ± 2° (c = 0,6% kloroformban). UV-spektrunr: (etanol): inf.: 218 nm Ej =402 E= 18800 max. 243 nm e[ = 302 E = 14100 in fi. 275 nm e[ =40 4. példa 17Béta-hidroxi-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-17aifa-|prop-l-inil/-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on A lépés: 3,3-bisz/metoxi/-10béta-(/4-metil-fenil-metil)-] 7alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9/l l/-én-5alfa,l 7béta-dioí a) Magnézium-para-metil-benzil-klorid 4,1 g magnéziumforgácsot elkeverünk 14 ml éterrel és 0,2 ml para-metil-benzil-kloriddal (a reakciót 0,2 ml 1,2-dibróm-etánnal indítjuk be), majd a hőmérsékletet 30-35°C-ra emelve, cseppenként 1 óra leforgása alatt 180 ml éterben oldott 23 ml para-nretil-benzil-klroridot adagolunk a keverékhez. Ezután 1 órán át a keveréket szobahőmérsékleten keverjék és az ily módon nyert oldat töménysége 0,5 mól/liter. b) Az a) pont szerint nyert magnézium-vegyület 215 miéhez csepegtetve 20-25 perc leforgása alatt 50 ml tetrahidrofuránban oldott 10 g 3,3-bisz(metoxi)-5alfa,-10alfa-epoxi-l 7alfa-(prop-l-inil)-ösztra-9(1 l)-én-l 7béta-olt, amely 5béta, 10béta-epoxidot is tartalmaz, adagolunk. A reakciókeveréket 1,5 órán át keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk, majd 1 liter, 100 g ammónium-kloridot tartalmazó vízbe öntjük. A keveréket 15 percen át keverjük, a szerves fázist dekantáljuk, éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mosuk, szárítjuk, szűrjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Az ily módon kapott 25 g nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid — aceton elegy = 95-5, + 1% trietil-amin), amikoris 5,4 g kívánt terméket nyerünk. Rf = 0,4, op.: 1 70°C. Elemanalízis a Ct,H.?04 összegképletű vegyületre (M= 478,68): számított: C% 77,78 H% 8,84 mért: C% 77,9 H% 8,9 B lépés: 17Béta-hidroxi-10béta-(/4-metil-fenil/-metil)-17alfa-/prop-1 -inil/-ösztra-4,9( 11 )-dién-3-on 4,6 g A lépés szerint előállított terméket 46 ml 96%-os etanolban oldunk, az oldatot 40°C-ra melegítjük és hozzáadunk 19 ml 2 n sósavat. A kapott keveréket visszafolyatás mellett 45 percig melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a kikristályosodott terméket szűréssel elválasztjuk és etanol-víz elegyével (45 : 20) mossuk. Csökkentett nyomáson való szárítás után 3 g terméket nyerünk, amelyet 100 ml 1 : 1 arányú izopropil-éter-metiién-klorid-e légy bői melegen átkristályosítva tisztítunk. Szűrés és háromszori betöményítés, majd szobahőmérsékleten végzett 3 órás kristályosítás után 2,6 g terméket nyerünk. Op.: 220 C, Rf = 0,5 (metilén-klorid-aceton 95 : 5 trietil-amin 1%) (alfa)y = +18° ± 1° (c = 1%, kloroform). UV-spektrum (etanol): max. 222 nm E, =425 £= 17600 max. 240 nm Ej =302 ( = 12500 5.825 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
