196825. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 10-szubsztituált szteroidok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 noí képlett! vegyúletek is újak. A találmány szciinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (II) és (VI) általános képletű vegyiiletek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok (2 423 486 és 2 522 328 számú francia szabadalmi leírások vagy 0 057 115 számú európai szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő nem-korlátozó példák segítségével mutatjuk be. 1. példa 10Béta-benzil-17béta-hidroxi-17aIfa-(prop-l-inil)ösztra4,9(l l)-dién-3-on A lépés: 10béta-benzil-3,3-(etilénbisz/oxi/)-l 7alfa-/prop-1 -inil/-ösztra-9( 11 )-én-5alfa, 17béta-diol a) Benzil-magnézium-klorid előállítása 42,6 g alfa-klór-toluolt 220 ml tetrahidrofuránban oldunk és 25 perc alatt, 30—35°C hőmérsékleten 39 ml tetrahidrofuránban elkevert 8,2 g magnéziumhoz adagolunk. A reakció 2 ml 1,2-dibróm-metán-magnézium- éteres oldatának adagolására indul be. A reakciókeveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni keverés közben és nitrogénatmoszférában, amikoris 0,5 mól/liter töménységű oldatot nyerünk. b) Előzőleg 0°C-ra lehűtött 60 ml fenti oldathoz 5—8°C hőmérsékleten csepegtetve 20 ml tetrahidrofuránban oldott 3,7 g 3,3-(etilén-bisz/oxi/-5alfa, 1 Oalfa-epoxi-17alfa-/prop-l -inil/-ösztra-9/11 /-én-27béta-ol-t adagolunk. A kapott reakciókeveréket 30 percig 20°C-on, majd 20°C-on keverjük, majd 370 ml jeges víz és 37 g ammónium-klorid keverékére öntjük, 10 percig keverjük, a vizes fázist dekantáljuk(- a maradékot etil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott 8,1 g nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk (eluálószer: metilén-klorid-aceton elegye + 1% trietil-amin), amikoris 435 g terméket és 1,032 g lOalfa-izomert nyerünk. 440 mg béta-izomert visszafolyatás mellett 7 nil izopropil-éterben és 2 ml metilén-kloridban oldunk, a kapott oldatot melegen szűrjük, betöményítjük, 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, elválasztjuk, izopropil-éterrel kétszer mossuk, a kapott terméket szárítjuk. Ily módon 342 g analitikailag tiszta terméket nyerünk. Op.: 200 C, [od]d = -4,45 ± 2° (c = 05%, kloroformban). Elemanalízis a C30H2gO4 összegképletű vegyületre (M = 462,635), számított: C% 77,89 H% 8,28 mért: C% 77,9 H% 8,3 B. lépés: 1 OBéta-benzil-17béta-hidroxi-17alfa-(prop-l-inil)-ösztra-4,9(l l)-dién-3-on 22,07 g A lépés szerint nyert vegyületet 6,2 ml etanolban 2,07 g szulfonsavas gyantával elkeverünk, 2 órán át visszafolyatás mellett melegítjük nitrogénatmoszférában, majd a gyantát leszűrjük és 95 C-on etanollal elkeverjük. A visszamaradó oldatot csökkentett nyomáson szárazta pároljuk és a kapott anyagot (1,97 g) szilikagélen kromatografáljuk (eluens: mctilén-klorid/aceton: 1/1). A kapott termék 1,24 g 10béta-benzil-5alfa, 17béta-dihidroxi 17alfa-(prop-l - -inil)-ösztra-9(l l)-én-3-on. Ezt a(jerméket 10,8 ml etanolban oldjuk, az oldatot 40 C-ra melegítjük és hozzáadunk kis részletekben 5,4 ml 2 n sósavat. A reakciókeveréket 60°C- on nitrogénatmoszférában 6,5 órán át melegítjük, majd 20lC-ra hűtjük és 15 ml telített vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután 15 ml metilén-kloridot adagolunk, a vizes fázist dekantáljuk, a visszamaradó anyagot metilén-kloriddal extrahájuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a visszamaradó 1,04 g anyagot szilikagélen kromatografáljuk (eluens: metilén-klorid - acélon: 95 -5). Ily módon 932 mg terméket nyerünk, amelyet yisszafolyatás mellett 7 ml izopropil-éterben és 8 ml metilén-kloridban oldunk, melegen szűrünk és csökkentett nyomáson betöményítünk. A maradékot szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd elválasztjuk és 0,7 ml izopropil-éterrel mossuk. A termék 902 mg analítikailag tiszta termék. Op.: 217°C, [o?]p = *16,5 i 2 C (c = 0,7%, kloroformban). U'Aspektrun) (etanol): in fi. 215 nm E, = 365 max. 244 nm eJ = 332 E » 13300 in fi. 311 nm eJ = 2. 2. példa 17Béta-hidroxi-10béta-(2-mctil-benzil)-17alfa-(prop-l-inil)-ösztra-4,9(l 1 )-dién-3-on A lépés: 3,3-bisz(metoxi)-10béta-(/2-mctil-fenil/-metil)-17alfa-/prop-l-inil/-ösztra-9/l l/-én-5-alfa,17béta-diol a) Alfa-klór-ortoxilol-magnézium 20 ml etil-éter és 0,2 ml alfa-klór-ortoxilolt adagolunk nitrogén atmoszférában keverés közben 5,5 g magnéziumforgácshoz, majd csepegtetve 1 óra leforgása alatt 32 ml alfa-klór-ortoxúol 250 ml éterrel készült oldatát adagoljuk hozzá, miközben a hőmérsékletet 35°C értéken tartjuk. 1 órás keverés után 0,5 mól/liter töménységű oldatot nyerünk. b) Az előző pont szerint készített 215 ml magnézium-vegyülethez 20°C-on 30 ml tetrahidrofuránban oldott 10 g mennyiségű, következő összetételű terméket adagolunk, 50% 3,3-bisz(metoxi)-5alfa,10alfa-epoxi-17alfa-(prop-l-iniI)-ösztra-9(l l)-én-17béta-ol, 30% 3,3-bisz(metoxi)-5-béta,10béta-epoxi-17alfa-(prop-l-inil)-ösztra-9(ll)-én-17béta-ol és 20% 3,3-bisz(metoxi)-17aifa-(prop-l-inil)-ösztra-5(10),9- -(1 l)-dién-17béta-ol. A kapott keveréket 2 órán át keverjük, majd keverés közben 1 liter, 100 g ammónium-kloridot tartalmazó oldatba öntjük. Ezután a keverést erőteljesen még további 15 percig folytatjuk, ezután az oldatot dekantáljuk, a vizes oldatot éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Kromatográfiás tisztítás után (eluens: metilén-kloridaceton 95 — 5,1% trietil-amin), 2,3 g terméket kapunk. Rf = 0,5. Elemanalízis a C31H4204 összegképletű vegyületre (M =478,68): számított: C% 77,78 H% 8,84 mért: C%77,7 H%9,1 B lépés: 17Béta-hidroxi-10béta-(/2-metil-fenil/-metil)-17-alfa-(pröp-l-inil)-ösztra4,9(l l)-dién-3-on 2,5 g A lépés szerint nyert terméket 25 ml 96%-os 196 825 5 10 "5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
