196824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-2'-klór-dezoxi-uridinek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az űj (111) általános képletű 5-szubsztUuált-2’-klór-2’-dezoxi-uridinek előállítására — a képletben R 2-5 szénatomos alkilcsoportot vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoportot jelent és az X csoportok 1 —6 szénatomos alkanoilcsoportot, adott esetben halogénatommal szubsztituált benzoilcsoportot vagy furanoilcsoportot jelentenek. A (III) általános képletű vegyületek új anyagok, és gyógyhatású — elsősorban vírusellenes aktivitással rendelkező — 2’-dezoxi-uridin-származékok előállításában kiindulási anyagokként használhatók fel. A (111) általános képletű vegyületekéhez hasonló szerkezetű 5-szubsztituált-2’-k]ór-2’-dezoxi-uridinek előállítását a J. Am. Chem. Soc. 29, 558 (1964) és a Coll. of Czech. Chem. Commun. 37, 4022 (1972) közlemény ismerteti. A (111) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a) egy (11) általános képletű vegyületet — a képletben R és X jelentése a fenti — hidrogén-kloriddal reagáltatunk, vagy b) egy (IV) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti és Y hidrogénatomot vagy X csoportot jelent, de az egyik Y csoport mindig hidrogénatom - X-COOII általános képletű karbonsavval vagy reakcióképes származékával acilezünk, vagy c) egy (V) általános képletű vegyületet — a képletben R és X jelentése a fenti — hidrogén-kloriddal reagáltatunk. A találmány szerinti a) eljárásban a (11) általános képletű vegyületek klórozását célszerűen vízmentes hidrogén-klorid gázzal vagy vízmentes közömbös oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban oldott hidrogén-kloriddal végezzük. A klórozáshoz azonban vizes sósavoldatot (célszerűen tömény vizes sósavoldatot) is felhasználhatunk. A (11) általános képletű kiindulási anyagokat ismert módszerekkel, például a J. Org. Chem. 28, 936 (1963) , Synthesis 533—534 (1976), Coll. Czech. Chem. Commun. 37, 4085 (1972) közleményekben leírtak szerint állíthatjuk elő. Egy előnyös megoldás szerint úgy járunk el, hogy az (1) általános képletű vegyületeket — a képletben R jelentése a fenti — acilezőszerrel reagáltatjuk, majd a reakcióelegyhez - célszerűen vízmentes gáz formájában — hidrogén-kloridot adunk. Ezzel a megoldással a (11) általános képletű kiindulási anyagokat közvetlenül képződési elegyeikben alakíthatjuk át a kívánt (111) általános képletű végtermékké. A találmány szerinti b) eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket a (111) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon — például a J. Org. Chem. 29, 558 (1964) és a Coll. of Czech. Chem. Commun. 37, 4072 (1972) közleményekben leírtak szerint — állíthatjuk elő. Eljárhatunk úgy is, hogy a (111) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban X helyén nem a kívánt acilcsoportot tartalmazó 5-szubsztituált-3’,5'-diacil-2’-klór-2’-dezoxi-uridinek acilcsoportjaít ismert módon, például lúgos kezeléssel lehasítjuk, és az így képződött hidroxil-származékokat újra acilezzük. Az acilezést célszerűen az X-COOH általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaival, például a megfelelő savanhidridekkel vagy savhalogenidekkel végezzük, szükség esetén savmegkötőszer, például szerves amin jelenlétében. A találmány szerinti c) eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (11) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban X helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket az anhidro-gyűrű hasítása közben acilezzük. Az (V) általános képletű vegyületek klórozását a (II) általános képletű vegyületek klórozásához hasonló körülmények között végezzük. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen Ismertetjük. 1. példa 5-Etii-3’,5’-di-0-benzoil-2’-klór-2’-dezoxi-uridin előállítása 27,22 g (0,1 mól) 5-etil-uridin és 39,72 g (0,2 mól) 2-acetoxi-benzoil-klorid 330 ml abszolút acetonitrillel készített szuszpenzióját 10 percig 60 °C-on keverjük. az így kapott oldatot bepároljuk, majd a maradékot 20 ml vízmentes metanolban oldjuk, és az oldatot ismét bepároljuk. Az olajos maradékot 80 ml etil-acetátban felvesszük, 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. A megszárított szilárd anyagot 180 ml 0,5 mólos metanolos nátrium-metilát oldathoz adjuk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet hideg vizes hűtés közben tömény vizes sósavoldattal pH=5 értékre savanyítjuk, majd bepároljuk. A víz eltávolítása után a párlási maradékot 20 ml etanollal elegyítjük, az etanolt lepároljuk, a párlási maradékot 20 nil piridinnel elegyítjük, és a piridint is lepároljuk. 25 g nyers 5- -etil-2,2’-anhidro-uridint kapunk. 2,5 g (10 mmól), a fentiek szerint kapott 5-etil-2,2’-anhidro-uridint 20 ml piridinben oíddunk, az oldathoz egy részletben 4,2 g (30 mmól) benzoil-kloridot adunk, az elegyet kissé melegítjük, majd megszilárdulásig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 40 g tört jeget adunk, és másnapig állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel kloridmentesre mossuk, és foszfor-pentoxid fölött szárítjuk, A kapott szilárd anyag feloldódásának teljessé válásáig 90 °C-ra felfűtött vízfürdőn keverjük. A kapott oldatot még 10 gercig keverjük, ezután csökkentett nyomáson, 70 C-on eredeti térfogatának egyharmadára bepároljuk. A koncentrátumot lehűtjük, 50 ml hideg vizet adunk hozzá, és éjszakán át állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és metanolból átkristályosítjuk. 3,24 g (65%) 5-etiI-3’-5’-di-0-benzoil-2’-klór-2’-dezoxi-uridint kapunk, op.: 200 °C, Ric 0,27 (Kieselgel 60 F254 minőségű szilikagélen 70:30 térfogatarányú kloroíorm:dietil-éter eleggyel futtatva). 2. példa (E)-5-(2-Bróm-vinil>3 \5’-O-benzoil-2’-klór-2’-dezoxi-uridin előállítása Mágneses keverővei és kalclum-kloriddal töltött 196.824 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
