196824. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-2'-klór-dezoxi-uridinek előállítására
1 2 szárítócsővel felszerelt, 500 ml űrtartalmú gömblombikba 20 g (0,06 mól) (E)-5-(2-bróm-vinil)-uridint, 40,0 g (0,2 mól) 2-acetoxi-benzoil-kloridot és 250 ml vízmentes acetonitrilt mérünk be, és az elegyet 60 °C-ra felfűtött olajfürüőn 5—6 percig keverjük. Éles, átlátszó oldatot kapunk. Az elegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük és 10 ml acetonitrillel mossuk. 1J g sziláid anyagot kapunk. Az anyalúgot egyesítjük a mosófolyadékkal, az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz 10 ml metanoli'adunk, és a bepárlást megismételjük. A további műveletet még egyszer megismételjük. A kapott kristályos szirupot 100 ml éterrel elkeverjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, és egyesítjük az előzőekben kapott szilárd anyaggal, összesen 32 g terméket kapunk. Az így kapott terméket 150 ml 0,5 mólos metanolos nátrlum-mctilát oldattal elegyítjük, és az elegyet 2 órán át zárt edényben szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet tömény vizes sósavoldattal pl 1* 5 értekre savanyítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 20 ml etanolt,. majd 20 ml piridint adunk, és a bepárlást megismételjük. 22 g nyers 2,2’-anhidro-5-(2-bróm-vinil)-uridint kapunk, amit tisztítás nélkül használunk lel a következő műveletben. 500 ml űrtartalmú gömblombikba 22 g (0,066 mól) 2,2’-anhidro-5-(2-bróm-vÍnil)-uridint, 250 ml vízmentes piridint és 18,3 ml (0,16 mól) benzoil-kloridot mérünk be. és szükség esetén az elegyet átlátszó oldat képződéséig gyengén melegítjük. Az elegyet 1 -2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük, etanollal mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. 32,96 g (92%) (E)-5-(2-bróm-vinil)-2,2’-anhidro-3',5'-di•O-benzoil-2-dezoxi-uridint kapunk, op.: 202 °C, Rp 0.65 (Kieselgel 60 F?2S4 minőségű szilikagélen 95:5 térfogataiányú etíl-acetát:metanol eleggyel futtatva ). 18 g (0.033 mól), a fentiek szerint kapott (E)-5-(2- *bróm-vinil)-3’,5’-di-0;benzoil-2,2‘-anliidro-2'-dezoxi-urldin és 200 ml 3,8 mólos vízmentes acetonitriles hidrogén-klorid oldat elegyet 2 órán át a nedvesség kizárása mellett 100 °C-os olajfürdőn tartjuk. Ezután az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a szilárd maradékot alkoholból átkristályosítjuk. 11,32 g (60%) (L'.)-5-(2-bróm-vinií)-3\5'-di()-benzoii-2’-klór-2’-dezoxi-uridint kapunk, op.: 175 °C, Rj=0,52 (Kieselgel 60 F254 minőségű szilikagélen 95:5 térfogatarányú etil-acetátmretanol eleggyel futtatva), 3. példa 5-Etil-3 ’,5 '-di -O-acetil-2 ’-klór-2 ’-de z.oxi-uridin előállítása 2 liter űrtartalmú, háromnyakú gömblombikba 100 g (0,367 mól) etil-uridint, 150 g (0,75 mól) 2- -acetoxi-benzoil-kloridot és 1200 ml vízmentes acetonitrilt mérünk be, és az elegyet 60 °C-ra felfűtött olajfürdőn a szilárd anyag feloldódásáig (körülbelül 10-15 percig) keverjük. Ezután az oldatba vízmentes hidrogén-klorid gázt vezetünk 0,5 liter/óra segességgel, és az elegy hőmérsékletét 100 °C-ra növeljük. ”2,5 óra elteltével a gázbevezetést leállítjuk, és a reakcióelegyet zárt lombikban éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz kétszer 20 ml benzolt adunk, és a bepárlást megismételjük. A szirupszerű maradékhoz 50 ml ecetsav-anhídrídet és 5 ml trietil-amint adunk, az elegyet 5 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet keverés közben 500 g darált jégre öntjük, a kivált csapadékot kiszűrjük, kétszer 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk, végül alkoholból átkristályosítjuk. 110,6 g (84,6%) 5-etil-3’,5’-di-0-aceti)-2'-klór-2’-dezoxi-uridint kapunk, op.: 138 °C, Rp= 0,38 (Kieselgel 60 F2 54 minőségű szilikagélen 7:3 térfogatarányú kloroform: :éter eleggyel futtatva). 4, példa 5-lzopropil-3’,5‘-di-0-benzoil-2’-klór-2’-dezoxi-uridin előállítása 1 liter űrtartalmú, háromnyakú gömblombikba 40,0 g (0,14 mól) 5-izopropil-uridint, 58,0 g (0,29 mól) 2-acetoxi-benzoil-kloridot és 600 ml vízmentes acetonitrilt mérünk be, és az elegyet a szilárd anyag feloldódásáig (körülbelül 5-10 percig) 60 °C-ra felfűtött olajfürdőn keverjük. Az oldatba 0,5 liter/óra sebességgel vízmentes hidrogén-klorid gázt vezetünk, és az elegy hőmérsékletét 100 °C-ra emeljük. Másfél óra elteltével a gázbevezetést megszüntetjük, és a reakcióelegyet zárt lombikban éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz kétszer 20 ml abszolút metanolt adunk, és a bepárlást megismételjük. A szirupszerű maradékot 1500 ml 0,5 mólos metanolos nátrium-metilát oldathoz adjuk, és a reakcióelegyet zárt lombikban 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 70 ml tömény vizes sósavoldatot öntünk, és 1—2 órán át jeges vízben állni hagyjuk. A kivált nátrium-kloridot kiszűrjük, és az oldatot csökkentett nyomáson 50 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten bepároljuk. A szirupszerű maradékhoz kétszer 90 ml vizet adunk, és a bepárlást megismételjük. Ezután a maradékhoz 1 liter vizet adunk, az elegyet felforraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált szalicilsavat kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 ml acetonitrilt adunk, az elegyet felforraljuk, és az oldhatatlan nátrium-kloridot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékhoz kétszer 50 ml benzolt adunk, és a bepárlást megismételjük. Ezután a maradékhoz 100 ml vízmentes piridint adunk, és az elegybe keverés és jeges hűtés közben 45 g (0,46 mól) benzoil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután 500 g darált jégre öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel alaposan mossuk, szárítjuk, majd alkoholból átkristályosítjuk. 70,0 g (77,5%) 5-izopropil-3’,5’-di-0-benzoil-2’-klór-2’-dezoxi-uridint kapunk, op.: 226-227 °C, Rp= 0,68 (Kieselgel 60 F254 minőségű szilikagélen 70:30 térfogatarányú kloroform.éter eleggyel futtatva). 5. példa (E)-5-(2-Bróm-vinil)-3',5’-di-0-acetil-2’-klór-2 ’• -dezoxi-uridin előállítása 500 ml űrtartalmú gömblombikba 20 g (0,06 mól) 196,824 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
