196823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-hidroxi-11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N'-oxid előállítására
1 2 1. példa N-HidroxiI 1 -aza-10-de/oxo-10-dihidro-eritromicin A-N' oxid előállítása /(II) képletű vegyület/ 10,0 g 11 -aza-lO-dezoxo-lO-dihídro-eritromicin A 40 mi metanollal készült oldatába 5-10 perc alatt, keverés közben 50 ml 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot csepegtetünk. A reakdóelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 g jégből és 200 ml etíl-acetátból és 100 ml vízből álló eiegybe öntjük, állandó keverés közben. A hidrogén-peroxid feleslegének elvonására telített vizes nátrium-szulfit-oldatot csepegtetünk az eiegybe, míg jód-keményítő próbával negatív eredményt kapunk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 2x200 ml etii-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-Sz.ulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Színtelen hab formájában 8,6 g nyers N-hidroxi-11-aza-IO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin A-N’-oxidot kapunk. Noha a nyerstermék közvetlenül is felhasználható a további reakciólépcsben, kívánt esetben szilikagélen végzett kromatográfiás eljárással könnyen megtisztítható, eluensként metilén-klorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 12:1.0,1 arányú elegyét használva. Az anyagok elválását az oszlopon vékonyréteg kromatográfiás eljárással követjük, szilikagél-lemezen, futtatóelegyként metilén-klorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 9;! 0,1 arányú elegyét használva. A lemezt vauilin indikátoroldattal bepermetezve és melegítve hívjuk elő, az indikátoroldat 50 ml etanolból, 50 ml 85%-os foszforsavból és 0,1 g vanilinből áll. 11l-NMR (CDCIj) ó: 3,21 (611, s, (CH3)2-N »0), 3,39 (311, s, kladinóz. CH3O). Tömegspektrum: fő csúcs 576 m/e-nél (a dezozamin fragmentálódásával keletkező ion), és 418 m/enél (áginkon ion mind a két cukorból). Mind a két csúcs jellemző az aglükpnban lévő -N-OH csoportra. A hidrogén-peroxid helyett ekvivalens mennyiségű perecetsavval, a fentiek szerint eljárva ugyanezt a terméket állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (11) képletű vegyületet az alábbiak szerint alakítjuk gyógyászatiig alkalmazható (1) általános képletű vegyüietté. 2. példa N-Metil-11 -aza-10-dczoxo-10-dihidro-eritromicin A-bi.,z(N-oxid) előállítása /(III—B) képletű vegyület/ 4,83 g N-hidroxi-1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromiciri A-N’-oxid, 100 ml metilén-klorid és 67,9 g szilárd, vízmentes kálium-karbonát elegyéhez keverés közben 2 perc alatt nitrogénatmoszférában 15,7 ml (.35,8 g) nietil-jodidot csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 3,5 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk. A szűrőpogácsát 250 ml metilén-kloriddal mossuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 300 ml vizet adunk hozzá és a pH-t erős keverés közben 11-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. Színtelen hab formájában 4,36 g nyersterméket kapunk. Noha a nyersterméket közvetlenül is felhasználhatjuk a következő redukciós reakdólépésben, kívánt esetben könnyen megtisztíthatjuk a flash-szilikagél-kromatográfia néven ismert eljárással (W. Clark Still, és munkatársai, J. Org. Chem. 43,2923 /1978)/ úgy, hogy 1 tömegrész nyerstermékre számítva 45 tömegrész 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélt használunk, és az eluálást flash-módszerrel, aceton és metanol 4;1 térfogataiányú elegyével végezzük. A 10 ml térfogatú, vékonyréteg kromatográfiás kimutatás szerint (lemez: szilikagél, futtatóelegy: metilénklorid, metanol és tömény ammónium-hidroxidoldat 6:10,1 arányú elegye, előhívás: vanilinből, 85%-os foszforsavból és etanolból álló indikátoroldattal permetezés, majd melegítés) tiszta bisz(N- oxid)-ot kapunk. 1 H-NMR (CDCI3) 6; 3,20 (911, széles s, aglükon, CII3-N--O és (CIljjj-N—O), 3,39 (3H, s, kladinóz nijO). Tömegspektrum (m/e): 461, 431 és 415 (ez a két csúcs az aglükon N-oxidra jellemző), 159 (kladinó/ból származó fragmens), 115 (dezózamin-N-oxidból származó fragmens). A fenti kromatográfiás eljárással egy másik, kevésbé poláros terméket is kapunk a nyerstermékből, mégpedig 246 mg N-metil-l l-aza-10-dezoxo-10-diliidro-eritromicin A-N ’-oxidot. 'H-NMR (CI)C13) 6: 2,30 s, aglükon CH3N), 3,18 (611, s, (ClI,)i-N--0), 3,37 (311, s, kladinóz C!l30). fomegspektrum: fő csúcsok 461, 156, 115 mZenei. 3. példa N-metil-l 1 -aza-10-dezoxo-10-dihidro-erítromicin A előállítása 4,36 g 2. példa szerinti eljárással kapott, N-metil-11 -aza-JO-dezoxo-10-dihidro-erítromicin A-N'-oxidbóí és N-metil-l 1 -aza-10 dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-bisz(N-oxid)-ból álló nyerstermék 150 ml vízmentes etanollal készült oldatát Parr-késziilékben 3,45 x 10s Pa nyomáson, szobahőmérsékleten, 8,0 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 1,25 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 4,3 g színtelen habot kapunk. A nyersterméket 100 ml metilén-kloridban felvesszük, majd 100 ml vízzel keverjük, és az elegy pH-ját 8,8-ra állítjuk. A vizes és a szerves fázist elválasztjuk, A vizes fázist 2x500 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,0 g színtelen habot kapunk, melyet 11 ml meleg etanolban feloldunk, és az oldathoz annyi vizet adunk, amennyitől az enyhén zavarossá válik. Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, ezalatt 1,6 g cím szerinti termék kristályosodik ki az oldatból, olvadáspontja 136 °C, bomlás közben. A termék olvadáspontja átkrtstályosítás után 142 °C-ra emelkedik. 1 H-NMR (CDClj) 5: 2,31 (611, s, (CH,)aN-), 196.823 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
