196823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-hidroxi-11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N'-oxid előállítására
1 2 2,34 (311, s, agliikon Clfä-ty ). 13CNMR (CDCI3, tetrainetil-szilán belső slanilaid) ppm: 178,3 (lakion, C= 0), 102,9 és 94,8 C-3, C-5), 41,6 (agliikon C113-1JJ ), 40,3 /(CH3)a-N-/. Tomegspektrum (m/e): 590,432, 158. 4. példa N Metill 1 aza-10-dezoxo 10-dihidro-eritromicin A előállítása 20 mg 2. példa szerint előállított tiszta N-metil-II aza-10 dezoxo-10 dihidro-eritroniicin A-bisz(Noxid)ot a 3. példában leírt módon hidrogénezünk. A termék vékonyréteg kromatográfiás vizsgálata szerint (lemez: szilikagéí, futtatóelegy: metilén-klorid, metanol és tömény ammónium-hidroxid 9:10,1 arányú elegye, előhívás: vanilin indikátoroldattal permetezés és melegítés) egyetlen egységes terméket kapunk, amelynek 1 lí-NMR-spektruma és vékonyréteg kromatográfiás R( értéke azonos a 3. példa szerint előállított termék megfelelő adataival. Hozam: 60%. 5. példa N-Metil-11-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromlcin A előállítása 10,0 g 2. példa szerint előállított, N-metil-ll-aza-IO-dezoxo-10-díhidro-eritromicin A-N'-oxidot és N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-bisz(N-oxid)-ot tartalmazó nyerstermék 150 ml vízmentes etanollal készült oldatát Parr-készülékben 3,45x10s Pa nyomáson, 15 g nedves tömegű Raney-nikkel katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 1,5 órán át hidrogénezzük. A kapott terméket a 3. példában leírtak szerint feldolgozva 8,5 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek vékonyréteg kromatográfiás Rf értéke azonos a 3. példa szerint előállított termékével.h, 6. példa 15 mg N-metil-11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromícin A-N’-oxid 5 ml etanollal készült oldatát 1,38xJO'1 Pa túlnyomáson hidrogénezzük, 5 mg 5% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A katalizátort leszűrve és az oldószert vákuumban eltávolítva 98%-os kitermeléssel cím szerinti terméket kapunk, színtelen hab formájában. A termék 1 H-NMR-spektruma és vékonyréteg kromatográfiás Rp értéke azonos a 3. példa szerint előállított termék megfelelő adataival. 7. példa N-Metil-l I -aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin A hidrogén-klorid-sójának előállítása 0,2 g (0,27 mmól) Nmetil-11-aza-10-dez.oxo-l0- -dihidro-eritromicin A 50 ml vízmentes etanollal készült oldatához ekvimoláris mennyiségű hidrogén-kloridot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva cím szerinti terméket kapunk, nrono(hidrogén klorid)-só formájában, Hasonló módon eljárva, a hidrogén-klorid helyett megfelelő savat használva állítjuk elő az N-metil-11 -aza lO-dezoxo-10 dihidro eritromidn A hidrogén-bromid-, acetát-, szulfát-,« butírát-, citrát-, glikolát-, szlearát-, pamoát-, ptoluolszulfonát-, benzoát- és aszpartát sóját is. A fenti módon eljárva, de kétszeres mennyiségű savat használva az N-metil-származék di savaddíciós sóit állíthatjuk elő. 8. példa N-Melil-11 -aza-IO-dezoxo-IO-dihidroeritromicin A di(hidrogén-klorid)-sójának előállítása 2.00 g N-metil-1 l -aza-10 dezoxo-lO-dihidro eiitronticin A 50 ml metilén-kloriddal készült oldalához 308 mg piridinium-klorid 25 ml metilén-klorid dal készült oldatát csepegtetjük néhány perc alatt. Az elegyet koncentrálva 2,35 g kemény habot kapunk, melyet 125 ml víz jelenlétében porítunk. A vízben oldhatatlan maradékról leöntött tiszta vizes oldatot liofilezve 1,21 g N-metil-11 -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-di(hidrogén-klorid)-sót kapunk, színtelen amorf por formájában. Elemanalízis eredmények a C^l^OuNj-2HC1 összegképlet alapján: számított: Cl: 8,65%, talált: Cl: 8,89%. A vlzoldható termék egy részét vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezelve vízben nem oldódó anyagot kapunk, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rp értéke azonos az előzőekben az N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-l0-dihidro-erit romicin A szabad bázissal kapott értékkel. 9. példa 2’4”-Diacetil-N-metil-ll-aza 10-dezoxo 10- dihidro-eritromicin A előállítása 1,5 g (2 mmól) N-metil-11-aza-10-dezoxo-l 0-dihidro-eritromicin A 50 ml piridinnel és 30 ml ecetsavanhidriddel készült oldatát szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, és a pH-ját 20 vegyes %-os nátrium-hidroxi-oldattal 9-re állítjuk. Az elegyet 3x50 ml kloroformmal extraháljuk, majd egyesített extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, cím szerinti terméket kapva. A fentiek szerint eljárva, de acilezőszerként ecetsavanhidrid helyett propionsavanhidridet vagy 3- -karbetoxi propionsavanhidridet használva állítjuk elő a 2’,4”-dipropionil-, illetve 2',4"-di(3-karbetoxi-propionil)-származékot is. 10. példa 4"-Acetil-N-metil-l I -aza-10-dezoxo-10 dihidro-eritromicin A előállítása 1.0 g 2’,4”-diacetil N-metil-10-dezoxo-IO-dihidro-eritromicin A 100 ml metanollal készült oldatát 3 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az. oldó-196.82 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
