196823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-hidroxi-11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N'-oxid előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás az új N-hidroxi-11 -aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin A-N’-oxid előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított (II) képletű vegyület a gyógyászatiig alkalmazható (1) általános képletű n-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromidn A-származékok előállítására szolgáló eljárásban köztitermékként használható. A makrolid antibiotikumok közé tartozó eritromlcin A előállítása fermentációs eljárással a 2.653.899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. Az eritromicin A számos származékát is előállították, biológiai és/vagy farmakodinamikai sajátságainak megváltoztatása céljából. Az eritromicin A származékát is előállították, biológiai és/vagy farmakodinamikai sajátságainak megváltoztatása céljából. Az eritromicin A mono- és dikarbonsavakkal képzett észterei az (Antibiotics Annual, 1953-1954), illetve a (Proc. Symposium Antibiotics /Washington, D. C./, 500—513, és 514—521. oldal) irodalmi helyekről ismertek. Az eritromicin A ciklusos karbonát észterét — amely hatásos antibakteriális szer — a 3.417.077, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint eritromicin A és etilén-karbonát reagáltatásával állították elő. A ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicln A N-Acil- és N-(4-helyettesitett benzol-szulfonil)-származékait és az előállításukra szolgáló eljárást az 1982. május 04-én közzétett, 4.328.334. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A fenti származékok antibakteriális hatását is leírták. A tercier amincsoportot is tartalmazó vegyületek primer és/vagy szekunder amincsoportjainak alkilezése rendszerint bonyolult. Általában úgy járnak el, hogy a tercier amincsoportot az alkilezést megelőzően N-oxiddá alakítva védik (Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis’,, John Wiley and Sons, Inc., N. Y., 1981., 281. oldal). A 892.357. számú belga szabadalmi leírásból ismert N-metil-11-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin A, valamint 2'-, 2’’- és/vagy 2”4”-acetil-, propionil- és 3-karbetoxi-propioriil-származékai Gram-pozitlv és Gram-negatív baktériumok ellen egyaránt hatásosak. A fenti vegyületek az (1) általános képlettel jellemezhetők. Az (1) általános képletben R2 jelentése hidrogénatom, 2—3 szénatomos alkanoilcsoport vagy 3-karbetoxi-propionil-csoport és R3 jelentése hiidrogénatom, 2—3 szénatomos alkanoilcsoport vagy 3-karbetoxi-propionil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói is rendelkeznek a fenti antibakteriális hatással. A savaddíciós sók példáid hidivigén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal, foszforsavval, hangyasawal, ecetsavval, propionsavval, vajsavval, citromsavval, glikolsawal, tejsavval, borkősawal, almasavval, maleinsawal, fumársawal, giukonsavval, sztearinsavval, mandulasawal, pamoesavval, benzoesawal, borostyánkősawal, tejsavval, p■toluoíszulfonsawal vagy aszparginsawaí képzett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik gram-pozitív baktériumok - például Staphylococcus aureus és Steptococcus pyogenes *-, és Gram-negatív baktériumok — például Pasteurella múltoddá vagy Neisseria sicca- ellen egyaránt hatékonyak. Ezen túlmenően,-> Haemophilus elleni hatással is rendelkeznek in vitro. Az fe2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű N-metil-származék Haemophilus elleni hatása in vitro meghaladja az eritromicin A és a 11-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin A hatását a fenti baktérium ellen. Az (I) általános képletű N-metil-származékok orális alkalmazás esetén is hatásosak a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok ellen. Az Rj és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű N-metil-származék in vivo jelentős hatást mutat orális alkalmazás esetén, míg a 11-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicln A orálisan alkalmazva gyakorlatilag nem hatásos. Az (1) általános képletű vegyületeket N-metil-11- -aza-4-0-(L-k!adinozil)-6-0-(D-dezozaminil)-15-etil-7,- 13,14-trihidroxi-3,5-7-9-12,14-hexametil-oxa-ciklopentadekán-2-onoknak is nevezhetjük, de az egyszerűség kedvéért a 4.328.334. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is használt elnevezéssel N-metil-11-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin A-származékoknak nevezzük azokat. A találmány szerinti eljárással előállított (II) képletű vegyületet a fentiekhez hasonló módon N-hidroxi-1 1 -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N’•oxidnak nevezzük, az „N’-oxid” kifejezés a dezozaminil-rész dimetil-amino-csoportjának oxid formájára utal. A fenti elnevezés analógiájára a (IV) képletű kiindulási vegyületet 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-nak is nevezhetjük. Az utóbbi elnevezés szerint azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj és R3 jelentése hidrogénatom, 9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin-Anak is nevezhetjük. A találmány értelmében a (11) képletű N-hidroxl•N-metil-11-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin A-N'-oxidot a (IV) képletű ll-aza-10-dezoxo-l0-dihidro-eritromicin A-bóí állítjuk elő, az 1. reakdóvázlat szerinti eljárással. A 11-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromlcin A-t a reakdó szempontjából inert oldószerben - azaz olyan oldószerben, amely sem a reaktánsokkal, sem a termékkel nem reagál az adott reakdókörülmények között, és így nem vezet nemkívánatos melléktermékek képződéséhez — oxidáljuk, oxidálószerként hidrogén-peroxidot vagy egy persavat - például perecetsavat, perbenzoesavat, m-klór-perbenzoesavat, permaleinsavat vagy perftálsavat — használunk. Az oldószer megválasztása részben az alkalmazott oxidálószertől is függ. Abban az esetben, ha vízoldékony oxidálószert - például hidrogén-peroxidot vagy perecetsavat — használunk, vízzel elegyedő oldószert választunk. Ha vízben kevéssé oldódó oxidálószerrel - például perbenzoesavval vagy m-klór-perbenzoesawal — oxidálunk, az egyfázisú reakdóközeg biztosítása miatt általában kerüljük a vizes reakdóelegyek alkalmazását. Az utóbbi esetben oldószerként célszerűen metilén-kloridot, kloroformot vagy étereket — például dioxánt vagy tetrahidrofuránt - használunk. Az oxidálást szobahőmérsékleten — azaz 18 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten — végezzük, a reakcióidő legfeljebb 24 óra. A 11-aza-l0-dezoxo-10- -dihidro-eritromicin A lehető legteljesebb átalakulásának biztosítására az oxidálószert feleslegben használjuk. A (IV) képletű vegyület 1 móljára számítva 196.823 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
