196823. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-hidroxi-11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N'-oxid előállítására
1 2 általában 1,0-35 mól oxidálószert használunk. A gyakorlatban gazdaságossági szempontból 5-15 mól oxidálószerrel dolgozunk, 1 mól (IV) képletű vegyületre számítva. Oxidálószerként előnyösen hidrogén■peroxidot használunk, mivel ez a legkönnyebben hozzáférhető. A (11) képletű amin-oxidot extrahálással. majd az oxidálószer feleslegének elbontásával választjuk el. A találmány szerinti eljárással előállított (11) képletű amin-oxidot a 2. reakcióvázlat szerinti eljárással alakíthatjuk át (1) általános képletű vegyületekké. A (II) képletű vegyületet megfelelő alkilezőszerrel — például metil-jodiddal vagy metil-bromiddal — reagáltatva alkilezzük, a reakció szempontjából inert oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében. Inert oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot, tetrahidrofuránt vagy toluolt használunk. Savmegkötőszerként szervetlen bázist — például alkálifém-hidroxidokat vagy -karbonátokat —, vagy szerves amint — például gátolt bázikus amint, így 2,6-lutidint — használhatunk, a fenti vegyületeket a használt alkilezőszer mennyiségére számítva legalább egy mólekvivalens mennyiségben adjuk a reakcióelegyhez. Az alkiiezőszert az amin-oxid reaktáns egy móljára számítva általában legalább egy mólekvivalens mennyiségben, legfeljebb 100% feleslegben használjuk. Az alkilezési reakciót nretil-jodid alkilezőszer használata esetén előnyösen szobahőmérsékleten folytatjuk le. Alkilezőszerként metil-bromidot használva az alkilezés szobahőmérsékleten lassú, hosszabb reakcióidőt — néhány napot — igényel. A reakció meggyorsítására ebben az esetben magasabb hőmérsékleten — például 120 °C körüli hőmérsékleten — dolgozunk. Az alkilezést dimetil-szulfáttal is elvégezhetjük, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, valamely fentebb említett szervetlen bázis jelenlétében, a metil-halogcnidek esetében alkalmazható reakciókörülményekhez hasonló feltételek mellett. A (II) képletű vegyylet alkilezésével nyert (111) általános képletű vegyületeket — a képletben n értéke 0 /(III—A) képletű vegyület/ vagy 1/(111— B) képletű vegyület/ — kívánt esetben a szokásos módon — például a reakcióelegy bepárlásával, majd a szervetlen sók eltávolítására vizes mosással - választhatjuk el. A fenti vegyületek redukálásával kapott (1) általános képletű vegyületeket is szokásos eljárásokkal — például extrakcióval — választjuk el. Azt tapasztaltuk, hogy a (IV) képletű vegyület oxidálásával kapott nyerstermék alkilezése két terméket eredményez, mégpedig a (111-B) képletű N-metil-11 -aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-bisz(N-oxid)-ot (noha a (III—B) képletű vegyület 11-aza-atomjának sztereokémiái helyzete még ismeretlen, a (III—B) képlet a diasztereomereket is jelöli), és a (III—A) képletű monooxidot, amely utóbbi vegyülctben a dezozaminilcsoport nitrogénatomja van oxidálva, és a továbbiakban N-metil-1 l-aza-10- -dezoxo-IO-dihidro-eritromicin A-N'-oxidnak nevezzük. Az alkilezési reakcióval kapott (Hl) általános képletű vegyületek a következő reakciólépésben előzetes tisztítás nélkül felhasználhatók, vagyis a reakcióelegybői elválasztott nyerstermékeket közvetlenül redukálhatjuk. A (II) és (III) képletű vegyületeket gazdaságossági és célszerűségi szempontok miatt általában nem tisztítjuk meg továbbalakításuk előtt. A (III) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké alakítására szolgáló redukálást vagy katalitikusán, vagy kémiailag, redukálószerrel végezhetjük. A reakció kiindulási anyaga vagy az alkilezési reakció nyersterméke, vagy az egyes tiszta, (Hl -A) vagy (III—B) képletű alkilezett mono- vagy biszoxidok. A katalitikus redukciót szobahőmérsékleten — 18 °C és 25 "C közötti hőmérsékleten — 9,8xl04-6,86x10® l*a nyomású hidrogéngázzaJ, a reakció szempontjából inert oldószerben végezzük. Kívánt esetben magasabb hőmérsékleten és nagyobb nyomáson is dolgozhatunk, de ez nem jár semmiféle előnnyel. Katalizátorként nemesfémeket vagy bizonyos fémvegyületeket, például oxidokat alkat mazhatunk, előnyösen hordozóra felvitt formában. Katalizátorra példaként a szcnhordozós palládiumot, szénhordozös réniumot, a platina-oxidot vagy a Raney-nikkelt említhetjük. A katalizátor és a szubsztrát aránya nem kritikus, általában 1:1 és 1:2 között változhat. A redukciós lépésben oldószerként például 1-4 szénatomos alkoholokat - előnyösen etanolt —, etil-acetátot vagy étereket — például tetrahidrofuránt vagy dioxánt — használhatunk. A fentebb említett heterogén fázisú katalitikus redukción kívül homogén fázisú katalitikus redukciót is végezhetünk, katalizátorként például trisz(trifenil-foszfin)-kloro-ródium(I)-et (ismert neve Wilkinson-katalizátor) használhatunk. A fenti reakciót a heterogén fázisú katalitikus redukcióra említett oldószerek közül azokban játszathatjuk le, amelyekben a katalizátor oldódik. A homogén fázisú katalizátor mennyisége nem kritikus, gazdaságossági szempontból a szubsztrát mennyiségére számítva 0,01 — -10 mól% katalizátorral dolgozunk. A hidrogéngáz nyomása nem kritikus, célszerűen általában 9,8xl04 és 6,86x10® Pa közötti nyomáson dolgozunk. A fentiekben heterogén, illetve homogén fázisú katalízist említettünk, noha a katalizátort olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely rendes körülmények között nem tekinthető katalitikus mennyiségnek. A fenti reakciót azért nevezzük katalitikusnak, mivel a fenti katalizátorok távollétében a reakció csak kis mértékben, vagy egyáltalán nem játszódik le. A katalitikus — akár homogén, akár heterogén fázisú - redukció során a reakcióhőmérséklet nem kritikus, 20 °C és 100 °C között változhat. Előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A (III—A) vagy (III—B) képletű alkilezett amln-oxldokat kémiailag fémhidriddel — például nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel —, piridin-S03/kálium-jodiddal vagy cink/jégecettel redukálhatjuk. Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Ra és/vagy R3 jelentése egy előzőekben megadott alkanoilcsoport, ismert acilezési eljárással - például a Jones és munkatársai (J. Med. Cnem. 15, 631 /1972/) vagy Banaszek és munkatársai (Rocy. Chem. 43, 763 /1969/) által ismertetett eljárással — könnyen előállíthatjuk. A 2’- és a 4”-hidroxi-csoportokat a megfelelő 196.823 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
