196821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezokszi-andraciklin-glikozid-származékok előállítására

1

2

futtató elegy: diklór-metán, metanol, ecetsav és víz 8:2,0,7.0,3 térfogatarányú elegye).

A farmakológiai vizsgálatok eredményei

1) Vizsgálati vegyületek:

1. A (XVb) képletű, az 1. példában szereplő 4- -demetil-6-dezoxi-daunorubicin,

2. a (XVc) képletű, a 2. példában szereplő 4-demetil 6-dezoxi-doxorubicin,

3. Daunorubidn (DNR),

4. Doxorubicin (DX).

2) Hela és P388-as sejteken in vitro tesztelve vizsgáltuk a (XVb), illetve a (XVc) vegyületek hatását a daunorubidn, ill. doxorubicin által kifejtett hatással összevetve.

Az eredményeket az 1. és 2. táblázatokban közöljük.

Hela sejtekkel folytatott kísérletek során az (XVb) képletű vegyület négyszer aktívabbnak bizonyult a daunorubicinnál, a (XVc) képletű vegyület némiképp hatékonyabb volt, mint a doxorubicin (1. táblázat) P388 patkány leukémia sejtekkel folytatott kísérletek során mipdkét származék lényegesen hatékonyabbnak bizonyult az alap vegyületeknél (2. táblázat).

1. táblázat

Hela sejtek klonozási hatásfokára kifejtett aktivitás in vjtro kísérleteiTioráh 54 órás kezelés

Vegyület

Dózis

(Mg/ml)

%

(a kontroll %-ában)

1D50

(Mg/ml)

daunorubicin

25

22

14,5

12,5

54

6,2

95

(XVb)

25

0

3,1

62

15

1,5

86

doxorubicin

25,

•34

20

12,5

86

6,2

88

(XVc)

25

24

13

6,2

80

1,5

87

2. táblázat

Patkány leukémia sejtekre in vitro kifejtett

hatás 48 órás kezelés

Vegyület

Dózis

%

1D50

(Mg/ml) :

(a kontroll

(Mg/011)

%-ában)

daunorubicin

25

28

12

6,2

76

1,5

94

(XVb)

25

13

1

6,2

23

1,5

55

0,37

66

doxorubicin

25

42

16

6,2

75

1,5

98

25

13

6,2

26

1,5

56

0,37

70

3) A (XVb) és (XVc) vegyületeket in vivo vizsgáltuk P388 hashártya leukémia és kiterjedt Gross leukémia ellen, hatásukat összevetve a DNR és DX vegyüle tekével.

lntra peritonealis injektálás mellett mindkét vegyület (XVb és XVc) hatásosabbnak tűnt, mint az alap vegyületek (DNR és DX). A daganatellenes aktivitás (T/C %-ban megadva) a P388 hashártya leukénáa ellen — a maximálisan tolerált 0,66 mg/kg-os dózis esetében a (XVb) és a DNR-rel folytatott kísérleteknél hasonló volt, míg a (XVc) vegyület ugyanezen modell rendszerben kevésbé volt hatásos mint a DX (3. táblázat).

A 4. táblázatban közölt adatok szerint a (XVb) és (XVc) vegyületek intravénás injektálás mellett hatásosabbak és aktívabbak, mint a DNR, ill. a DX.

3.táblázat

P388 hashártva leukémia elleni antitumorális hatás fa)

Vegyület

Dózis(b)

(mg/kg)

T/C(c)

%

Toxikus

halálesetek

XVb

0,66

145

0/8

DNR

4,4

160

1/10

XVc

0,86

155

0/10

DX

6,6

220

1/20

(a) = CDF, egereket oltottunk be 10* leukémia sejt/egér mértékben.

(b) Az intraperitonealis kezelést 1 nappal a daganat átültetés után alkalmaztuk. A vizsgált szereket vízben oldva fecskendeztük be.

(c) Közepes túlélési idő kezelt egerek esetében (közepes túlélési idő a kontroll csoportoknál per 100,

(d) a boncolási leletek alapján meghatározva.

4, táblázat

Kiterjedt Gross leukémia elleni tumorellenes hatás (a)

Vegyület

Dózis(b)

(mg/kg)

T/C(c)

%

Toxikus

halálesetek

XVb

3,3

225

TJ/9

daunorubicin

15

113

0/10

XVc

4,9

217

0/9

doxorubicin

13

208

0/9

(a) C-3H egereket oldottunk be 2x 10* leukémia sejt/egér mértékben.

(b) Az intravénás kezelést 1 nappal a daganat átültetés után alkalmaztuk, a vizsgált szereket vízben oldva fecskendeztük be.

(c) Közepes túlélési idő kezelt egerek esetében/

196.821

5

10

15

20

25

30

35

40

45

1 50

55

60

3