196821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-dezokszi-andraciklin-glikozid-származékok előállítására

1

2

196.821

/közepes túlélési idő a kontroll csoportnál per 100.

(d) A boncolási leletek alapján meghatározva.

4) A (XVc) vegyületet vizsgáltuk C-3H egereken 5 emlő daganat ellen (5. táblázat). A (XVc) vegyidet ió tumorellenes hatást mutat a DX vegyülettel kapott értékkel összehasonlítva.

5. táblázat

10

DX és (XVc) vegyületek hatása előrehaladott emlő daganat esetén

Vegyület

Dózis(a)

Daganat nö-Toxikus(c)

(mg/kg/hét) vekedési gáthalálesetek

15

lása (%)

DX

6

99

0/5

7,5

100

0/5

XVc

1,7

72

0/5

2,3

94

0/5

20

3

100

10/10

(a) Intravénás kezelés 4 héten keresztül.

(b) A daganat növekedési gátlást minden csoportban a neki megfelelő kontroll csoporthoz képest értékeltük. (A daganat tömege a kezelés végén) a daganat tömege a kezelés elején per 100.

(c) A nem daganat hordozó egyedeket a kezelés kezdetétől számítva min. 90 napig figyeltük.

5) Az alább közölt adatok világosan mutatják, hogy:

a) A Hela és P388 daganatos sejtekkel végzett in vitro kísérleti rendszerben a (XVb) és (XVc) citotoxikusabb volt, mint a DNR, ill. DX.

b) A (XVb) és (XVc) az in vivo kísérletek során mind intraperitonealisan mind intravénásán injektálva hatásosabb volt, mint a DNR és a DX.

c) A (XVb) aktívabb volt a DNR-nél a P388 hashártya leukémia, ill. a kiterjedt Gross leukémia esetén.

d) A (XVc) a kiterjedt Gross leukémia és a C3H

25

30

35

emlődaganat esetén ugyanolyan hatékony volt, mint a DX, P388 hashártya leukémia ellen a (XVc) kevésbé volt hatékony mint a DX.

SZABADALMI IGÉNYPONT

Eljárás a (XV) általános képletű vegyületek körébe eső (XVa), (XVb) és (XVc) képletű, ahol

Rí jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és

X jelentése hidrogénatom vagy trifluor-metil-csoport, azzal a megkötéssel, hogy ha X trifiuor-acetil-csoportot jelent, akkor R, jelentése hidrogénatom,

6-dezoxi-antraciklin-glikozidok előállítására, azzal jellemezve, hogy vízmentes diklór-metánban oldott (I) képletű racém 6-dezoxi-antraciklinont kondenzáltatunk 5-10 °C közötti hőmérsékleten a (XVI) általános képletű, védett, halogénezett cukor-származékkal, ahol Hal jelentése halogénatom és előnyösen klóratom, trifluor-metán-szulfonsav-ezüst-só jelenlétében, és így a (XVa) képletű alfa-glikozidok N.O-bisz-trifiuor-acetil védett származék 7S,-9S-konfigurációjú és 7R;9R-konfigurációjű izomerjeinek keverékéhez jutunk, ezután a O-trifluor-acetil-csoportot úgy hasítjuk le, hogy a védett vegyületet éjszakán át szobahőmérsékleten metanollal kezeljük, majd az így kapott (XVa) képletű N-trifluor-acetil-védett glikozidok diasztereomer 7S,-9S, 7R£R elegyét szilikagél oszlopon, eluensként diklór-metán, metanol és aceton 20:1:1 térfogatarányú elegyét használva, kromatografáljuk, és így megkapjuk a megfelelő, tiszta 7S,-9S-konfigurációjű, N-trifluor-acetilvédett glikozidokat, amelyeket kívánt esetben enyhe körülmények között lúgos hidrolízisnek vetünk alá, így a kívánt (XVb) képletű 7S;9S-konfigurációjú alfa-glikozidokat állítjuk elő, majd kívánt esetben a kapott alfa-glikozidot kloroformban brómmal kezelve a megfelelő 14-bróm-származékká alakítjuk, amelyet azután vizes nátrium-formiáttal hidrolizálva, a megfelelő (XVc) képletű doxorubicin-analóghoz jutunk.

40

1 db rajz

Kiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer Zoltán o.v.

KÓDEX

4