196819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-dezoxi-nojirimicin és N-helyettesített származékai előállítására
3 196 819 4 ' A (XIII) képletü vegyüietek a (XII) képletü vegyülelckbő! nagyon egyszerűen, ismert módon állíthatók elő úgy, hogy a (XII) képletü védett aminoszorbitokat vizes oldatban alkalmas mikroorganizmussal (például Gluconobacter oxidans) oxidáljuk. Az így kapott vegyüietek vagy jó! oldódnak vízben, vagy a mikroorganizmusoktól alkalmas oldószerrel extrahálva elválaszthatók. Az oxidáció különösen magas kitermeléssel megy végbe. A védöcsoportok lchasítása céljából az így kapott (XIII) képletü vegyüietek oldatát adott esetben hígítjuk vagy betöményítjük, és koncentrált vagy hígított bázissal kezeljük. A iehasítás kromatográfiásan nyomon követhető, és az alkalmazott bázis, valamint a védőcsoport fajtájától és mennyiségétől függően néhány perctől néhány óráig terjedő idő alatt teljessé válik. A Iehasítás 0 és 60 °C között, előnyösen 15 és 30 °C között végezhető. Bázisként bármilyen hidroxidot vagy karbonátot alkalmazhatunk, amelyek vízben megfelelően oldódnak. Előnyösek az ammonium-, alkáli- és alkáliföldfémhidroxidok, valamint a (clrualkil-ammónium-hidroxidok. Bázisként alkalmazhatunk továbbá bázikus ioncserélőket is. Különösen előnyösek az erősen bázikus ioncserélők, mint például a hidroxidformájú LewatitR MP 500. Az ioncserélők lehetnek gélformájúak, vagy makroporózusak. Az alkalmazás történhet szakaszosan, azaz a (XIV) képletü vegyület oldatához adagolva, vagy oszlopban. A védőcsoport alkálikus lehasítása gyakorlatilag egységes reakcióban vezet a (XIV) képletü aminoszorbózokhoz. Ez az eredmény a technika állásának ismeretében kimondottan meglepő, mivel Paulsen és munkatársai, Chem. Bér. 100, 803 (1967) szerint a (XIV) képletü aminoszorbózok különösen abban az esetben, ha R jelentése hidrogén, csak erősen savas vizes oldatban stabilak, és már a semleges tartományban gyorsan például (XV) képletü piridin-származékká alakulnak. Meglepő továbbá, hogy a (XIV) képletü aminoszorbózok ennek ellenére egyszerű módon és jó kitermeléssel (I) általános képletü vegyületekké redukálhatok. A (XiV) képletü aminoszorbózok redukciója önmagában ismert módon végezhető. így például katalitikus hidrogénezéssel alkalmas katalizátorokon, mint ahogyan ezt a 49 858 A 2 számú európai szabadalmi jelentés ismerteti. Előnyösebb azonban a redukciót komplex bór-hidridckkel végezni. Különösen előnyös redukálószer a nátrium - bőr - hidrid, nátrium - ciano - bőr - hidrid, diaikil - amino - borán és a BH* formájú bázikus anioncserélők. Egészen különösen előnyösek a nátrium - bőr - hidrid, Na.BH4, dimetil - amino - borán - BH4N(CH3)2 és a BHJ-formájú Lewatit Mf00,.M 600 AP 246, MP 500, MP 600 ioncserélők. A komplex bór-hidridek alkalmazása ismert például az 55 431 A 1 számú európai szabadalmi bejelentésből. A redukciót célszerűen közvetlenül a védőcsoport lehasítása után végezzük. A redukció megkezdése előtt az oldat pH-ja 1 és 14 közé állítható. Előnyös a 4 és 13 közötti pH-tartomány, egészen előnyös a 7 és 12 közötti pl l-larlomány. Különösen előnyös módszer az, ha egy alkálival stabilizált nátrium - boranát - oldatot adunk a lehasítási rcakcióclcgy alkálikus oldatához. Az alkálikus közegben végzett redukciónak az az előnye, hogy a boranálból gyakorlatilag semennyi sem bomlik el hidrogénképződés közben, mint ahogyan ez a semleges és savas közegben bekövetkezik és a levegővel vészé-, lyes durranógáz képződik. Az alkálikus lehasításnak ez az előnye lehetővé teszi, hogy a (XIV) képletü aminoszorbózok redukcióját olyan csőreaktorban végezzük, amely BH4- formájú bázikus ioncserélővel van megtöltve. Az (I) általános képletü dezoxi-nojirimicin tisztítása és izolálása az eljárásmódtól és az anyag tulajdonságaitól függően történhet közvetlenül az adott esetben koncentrált oldatból kristályosítva, vagy oly módon, hogy a dezoxi-nojirimicint egy savas ioncserélőre visszük fel, amelyet adott esetben hígított savval, só-, ammónia- vagy amin-oldattal eluálunk, vagy egy hidroxilformájú anioncserélöre visszük fel, vagy méginkább egy alkalmas ioncserélőn (például Na + -formájú Lewatit TSW 40), Kieselgelen vagy szilanizált Kieselgelen kromatografálunk, majd a terméket tartalmazó oldatot betöményítjük és alkalmas oldószerből átkrislályosíljuk. Ioncserélőként elvileg minden enyhén vagy erősen savas, valamint enyhén vagy erősen bázikus típusú ioncserélő alkalmazható. Előnyösek az erősen savas és erősen bázikus ioncserélők. A találmány szerinti eljárásban a mikrobiológiai oxidálást nemcsak a megnevezett mikroorganizmussal végezhetjük, hanem alkalmazható más, szakemberek által ismert, vagy a természetben megtalálható vagy a letéti helyekről beszerezhető oxidáló törzs is. A (XI) általános képletü aminoszorbitokat például a W. Long, Methods Carbohydr. Chem., 2, 79 (Academic Press, London 1963) vagy a F. Kagan et a,, J, Amer. Chem. Soc. 79, 354! (1957) helyen ismertetett módon lehet előállítani. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. 1. példa N - formil - 1 - amino - 1 - dezoxi - D - giucit előállítása 200 g 1 aminoszorbit (1 - amino - I - dezoxi - D - giucit) 800 ml metanollal készült szuszpenzióját és 102 ' ml metil-formiátot 3 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forralunk. Rövid idő után tiszta oldatot kapunk, amelyből hamarosan megkezdődik a termék kristályosodása. A reakcióelegyet lehűtjük és a terméket leszűrjük. Kitermelés: 212g(92%),o.p.: 139— 141 °C. 2. példa N - diklór - acctil - 1 - amino - 1 - dezoxi - D - giucit előállítása Az I. példa szerinti módon járunk el, I - amino - szorbitból és metil - diklór - acetátból kiindulva. Kitermelés: 86%, o.p.: 167- 169 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 3
