196815. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszfino-szénhidrogén-származékok arany, ezüst- és rézkomponenseinek előállítására, valamint foszfino-szénhidrogén-származékok arany-, ezüst- és rázkomplexeit tartalmazó daganatos sejtek szaporodását gátló gyógyászati készítmények előállítására

1

196 315

2

A találmány tárgya eljárás az új (IA) általános képlctű komplex foszfino-szénhidrogének előállítására és eljárás hatóanyagként új és ismert (I) általános képletű komplex foszfino - szénhidrogén - származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmány szerint előállított készítmények hatóanyagai az új és ismert [bisz {bisz (difenil - foszfino) - szénhidrogén} -, [bisz {bisz (dietil - foszfino) szénhidrogén} -, [bisz {(/difenil - foszfino/ - (dietil - foszfino/) szénhidrogén} - arany(I)], -ezüst (1)] és -réz(I)] komplexek, amelyek a tumorsejtek szaporodását gátolják. Ezek a hatóanyagok emlősök sejtjeire in vitro citotoxikus hatást gyakorolnak, például citotoxikus hatásúak B16 melanoma sejtekre és tumorgátló hatásúak in vivo állati tumor sejtekre, például P 388 leukémiasejtekre és M5076 retikulumsejt szarkómára egérben.

Dines [Inorg. Chem., 11 (12) 2949-2952 (1972) a [bisz {1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etán} - réz. (I)] - triíluor - acetátot, Cariati és munkatársai [Inorg. Chim. Acta, 1, (2) 315-318 (1967)] a (bisz {1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etán} - arany (I)] - kloridot, Bates és munkatársai [Inorg. Chim. Acta, 81 (2) 151-156 (1984)] a [bisz - {1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etán}- arany (I)] - klorid kristály- és molckulaszerkezetét, Sadler és munkatársai [J. Chem. Soc., Dalton Trans., 969-974 (1984)] a [bisz - {1,2 - bisz (difenil - foszfino)

- etán} - arany (I)] - [hexafluoro - antimonát] - aceton

- szoivát röntgensugárral vizsgált kristályszerkezetét, Cariati és munkatársai [Chim. Ind. (Milan), 52, (10), 995-998 (1970)] a [bisz {1,2 - bisz - (difenil - foszfino)- etán} - arany (I)] - tiocianátot, Kuhn és munkatársai [Chemíkcr-Zcilung, 105(3), 87-88 (1981)] a [bisz {1,2- bisz (difenil - foszfino) - etán} - ezüst (I)] - metán szulfonátot, Carty és munkatársai [Can. J. Chem., 49, 761-766 (1971)] a [bisz {1,2 - bisz (difenil - foszfino)- etán} - réz (I)] - nitrátot, Leoni és munkatársai (J,

C. S. Chem. Comm. 5, 240-241 (1983)] a [bisz {1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etán} - réz (I)] - di/réz(mezitil)/-t,Stouck és munkatársai [J. Med. Chem. 9, 414-416 (1966)] az 1,2 - bisz (difenil - foszfino) - etán citotoxikus hatását ismertetik. Ez utóbbi vegyületet használjuk a találmányunk szerint előállított gyógyászati készítmények hatóanyagának előállításánál kiindulási anyagként. Az előzőekben említett szakirodalmi helyek egyikén sem ismertetik, nem javasolják gyógyászati készítmények előállítását vagy ilyen készítmények alkalmazását.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek tumorsejtek szaporodását gátló mennyiségét gyógyászati célra alkalmas hordozó és/vagy segédanyagokkal keverjük össze.

A hatóanyagok (I) általános képletében- R és R1 azonosak, jelentésük fenil- vagy etilcsoport

vagy halogénatommal egyszeresen helyettesített fenilcsoport vagy R1 etilcsoport jelentése mellett R jelentése fenilcsoport;- A helyettesítők jelentése azonos, — (CH2)„—

vagy cisz —CH==CH-csoport;- n értéke 2 vagy 3;- X jelentése halogenid-, nitrát- vagy [PF6]ion és- M jelentése Au(I), Ag(I) vagy Cu(I),

azzal a megkötéssel, hogy ha M jelentése Cu (I), R és R1 mindegyike fenilcsoport és A jelentése —(CH2)2- csoport, X haloiontól eltérő jelentésű, továbbá ha

Rés R1 mindegyike egyszeresen helyettesít .\t fenilcsoporl, M Cu(l)-lől eltérő jelentésű; tovább j ha R és R1 mindegyike etilcsoport, A jelentése — -/CH2)2— és M jelentése Au (I), X jelentése haloion >1 eltérő.

Az (IA) általános képletű vegyületek i(I) általános képletű vegyületek körébe tartozó új ' ;gyiilclek.

Az (IA) általános képletben

R2 és R3 azonosak, jelentésük fenil-' agy eíilcsoport vagy halogénatommal egy eeresen helyettesített fenilcsoport vagy R- etilcsoport jelentése mellett R2 jelentése fenilcsoport;

A1 helyettesítők jelentése azonos, —(CH2)„vagy cisz-CH=CH-csoport; n értéke 2 vagy 3,

X' jelentése halogenid-, nitrát- vagy [PF6] ion és

M1 jelentése Au(I), Ag(I) vagy Cu(i),

azzal a megkötéssel, hogy ha M1 jelentése Cu(I), R2 cs R3 mindegyike fenilcsoport és A1 jelentése — (CH2)2-csoport, X1 hnlogcnidiontöl cs nitrátionlóí eltérő jelentésű, továbbá ha R2 és R3 mindegyike egyszeresen helyettesített fenilcsoport, M1 Cu(I)-től eltérőjelentésű, továbbá, ha R2 és R3 mindegyike etilcsoport, A1 jelentése - (CH2)2-csopor(, cs M1 jelentése Au(i), X1 halogenidioníő! eltérő jelentésű, továbbá, ha R2 és R3 mindegyike fenilcsoport, A1 jelentése —(CH2)2-, —(CH2)3- vagy cisz - CH=CH-csoport, akkor M1 Au(I) jelentése mellett X1 kloroiontól eltérő jelentésű, és MJAu(I) vagy Ag(í) jelentése mellett X1 nitrátiontól eltérő jelentésű.

Az új (IA) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy

a) az Ml helyettesítőként Au(I)-l és X* helyettesítőként halogénatomot vagy M1 helyettesítőként Ag(I)-t és X1 helyettesítőként nitrátiont tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol

M‘ jelentése Ag(I) vagy Au(I); R2, R3 és A' jelentése a fentiekben megadott és X1 jelentése kloridion, M’ Au(I) jelentése mellett vagy nitrátion M‘ Ag(I) jelentése mellett - egy (IV) általános képletű vegyülettel - ahol R2, R3 és A1 jelentése az előzőekben megadott - nem reaktív szerves oldószerben reagáltatunk,

b) az Ml helyettesítőként Au(l)-t és X1 helyén nitrátiont tartalmazó (1) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, az a) lépés szerint kapott vegyületet nem-reaktív szerves oldószerben nátriumnitráttal reagáltatunk,

c) az M1 helyettesítőként Cu(I)-t, X1 helyettesítőként klorid- vagy nitráliont tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - az X1 helyén koridiont tartalmazó vegyületek előállítására réz(l)-kloriddal, az X1 helyén nitrátot tartalmazó vegyületek előállítására réz(ll)-nitráttal reagáltatjuk,

d) az M1 helyettesítőként Ag(I)-t vagy Au(i)-t, X1 helyettesítőként [hcxafiuoro-foszfátot] tartalmazó (!) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, az a) eljárás szerint előállított vegyületet vizes oldatban nátrium - [hexafluoro - foszfát] - tál reagáltatjuk, vagy az M' helyettesítőként Cu(l)-t és X1 helyén [hexaíluoro-foszfátl-ot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő, a c) eljárás szerint előállított olyan vegyületet, amelyben X' jelentése

5

'0

5

20

2b

30

35

40

45

50

55

60

65

2