196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
13 trietil-amint, majd 330 mg (etoxi-metilén)-ammónium-kloridot adunk. A reakcióclegyhez 1 óra múlva 0 °C-on néhány csepp trifluor-ecetsavat adunk, majd szárazrapároljuk. A maradékhoz metanolt adunk, a kiváló csapadékot metanollal, majd éterrel mossuk és nitrogén alatt szárítjuk. A szilárd anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; eluálószerként 20 : 80 térfogatarányú metanol/vizes ammónium-karbonát oldat elegyet alkalmazunk (sebesség 2,5 níl/pcrc). A megfelelő frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot metanollal és éterrel mossuk nitrogén alatt. 6 %-os kitermeléssel 3 - (amidino - metil)- 7 - (imidazol - 2 - il) - amino - cef - 3 - em - 4 - karbonsav trifluoracetát/p - toluol - szulfonátot kapunk. NMR (az A-oldószerbcn): 3,45 (m, 2H); 4,5 (m, 2H); 5,05 (br s, 1H); 5,55 (br s, IH); 6,9 (s, 2H); 8,0 (m, IH). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 45,3 g 3 - (acetoxi - metil) - 7 - amino - cef - 3 - em- 4 - karbonsav 700 ml foszfát-pufTerrel (pH = 6,4) képezett szuszpenziójához kis részletekben 10,8 g nátrium-azidol, majd kis részletekben 14 g nátrium* hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet keverés közben 6 órán át 60 °C-os fürdőbe merítjük, miközben a pH-t 2 n vizes sósav vagy 5 súly/térfogat %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 6,4 értéken tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a pH-t 2 n vizes sósavval 3-3,5-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd foszfor-pentoxid felett szárítjuk. A kapott termék a 7- amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav, kitermelés: 40 %. 17 g 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavnak 150 ml acetonitril és 150 ml metanol clcgyévcl képezett szuszpenziójához 15,5 fi difcnildiazometán és 50 ml acetonitril oldalát adjuk. A rcakcióelegyet 2 órán át 40 °C-on, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a szürletet szárazrapároljuk és a maradékot finom szemcseméretű szílikagélen történő kromatografálással és 90 : 10 arányú metilén-klorid/éter eleggycl végzett eluálással tisztítjuk. A kapott 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - (difeni!- metil) - észter (kitermelés: 78 %), NMR spektruma a következő (CDCl3-ban): 1,75 (s, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,95 (d, IH); 4,3 (d, IH); 4,8 (d, lH);5,0(d, IH);7,0 (s, IH); 7,4 (s, I0H). 1,2 g 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - (difenil - metil) - észter, 367 mg 2 - fluor - imidazol - hidroklorid és 4 ml acetonitril elegyét 85 °C-on keverjük. Az oldódás teljesséválása után 1 ml dimetil-formamidot adunk hozzá. Az oldószert 2 óra elteltével eltávolítjuk, a maradékot egy éjjelen át szárítjuk, majd finom szemcseméretü szilikagélen történő kroniatografálással és 0 °C-on 100 : 0 : 0 és 92 : 4 : 4 térfogatarány közötti metilén- klorid(melanol)ccetsav elcgyekkcl végzett eluálással tisztítjuk. A kapott olajat kevés metilén-kloridban oldjuk, a terméket éterrel kicsapjuk és szárítjuk. Fehér por alakjában 3 - (azido - metil) - 7 - (imidazol - 2 - il) - amino - cef - 3 - cm - 4 - karbonsav - (difenil - metil) - észtert kapunk, kitermelés: 38 %. NMR spektrum (az A-oldószerben): 3,65 (d, IH); 3,8(d, IH);3,95(d, lH);4,3(d, lH);5,3(d, IH); 5.85 (d, IH); 6,9 (s, 2H); 7,0 (s, IH); 7,5-7,7 (m, 1ÜH). 260 mg 3 - (azido - metil) - 7 - (imidazol - 2 - il) - amino - cef - 3 - cm - 4 - karbonsav - (difenil - metil) - észter, I ml anizol és I ml trilluor-ecelsav elegyét szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd szárazrapároljuk. A maradékot kevés metilén-klorid/ metanol elegyben oldjuk, majd a terméket éterrel kicsapjuk és szárítjuk. A kapott 3 - (azido - metil) - 7 - (imidazol 2 - il) - amino - cef - 3 - cm - 4 - karbonsav - trilluoi - acélát (kitermelés: 76 %) NMR spektruma a következő (az A-oldószerben): 3,55 (d, IH); 3,75 (d, IH); 4,0 (d, IH); 4,5 (d, IH); 5,25 (d, IH); 5,75 (d, IH); 7,0 (s, 2H). Az NMR spektrum szerint 20% delta - 2 - izoméi is jelen van. 160 mg 3 - (azido - metil) - 7 - (imidazol - 2 - il) amino - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - trilluoracetát, 10 ml etanol és I ml Irifluor-ccetsav oldatát keverés közben szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 10 súly %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet 2 óra múlva diatomafold-ágyon átszűrjük és a szűrőágyat 250 ml 90 : 5 : 5 arányú metilén - klorid(melanoJ)ecetsav eleggyel mossuk. Az egyesített szürlctekct szárazrapároljuk, a maradékot kevés mctilén-klorid/mctano! elegyben oldjuk, majd a terméket éterrel kicsapjuk. A csapadékot szűrjük és nitrogén alatt szárítjuk. Higroszkópos szilárd anyag alakjában 45 %-os kitermeléssel 3 - (amino - metil) - 7 - (imidazol - 2 - il) - amino - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - di - trifluoracetátot kapunk. NMR spektrum (az A-oldószerben): 3,2 3,8 (m, 4H); 5,05 (d, IH); 5,55 (d, IH); 6,9 (s, 2H), Az NMR-spektrum adatai szerint 30 % delta - 2 - izomer is jelen van. 1 14 2-4. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, kiindulási anyagként (etoxi-metilén) - ammonium - klorid helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva a III. táblázatban felsorolt alábbi (XL) általános képletü vegyületeket állítjuk elő. III. táblázat Példa száma R* 2. (XLI) 3. (XLII) 4. (XLIII) 2. példa Az eljárást dimetil-formamidban, előbb 0 °C-cn, majd szobahőmérsékleten 3 órán át végezzük el. Kiindulási anyagként 2 - klór - imidazolint alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, cluálószcrként 15 : 85 és 25 : 75 terfogatrész közötti összetételű metanol/vizes ammóniumkarbonát-oldat elegyeket alkalmazunk. A termék tri-96 81 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
