196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására

11

196 811

12

II. táblázat

M í k roorga iii/mus Kód jelzős

Minimális gátlási koncentráció (ig/nil

Példa száma

9.

70.

96.

23.

74.

81.

82.

Streptococcus pyogenes

A868I0I8

0,016

<0,016

—

0.13

0,25

0,13

0,5

Staphylococcus aureus

A860I052

1

1

0,5

8

8

1

2

Escherichia coli

A8341098

0,032

0,25

0,032

0,13

0,25

2

128

Salmonella dublin

A8369001

0,25

0,5

0,064

0,25

0,13

8

64

Klebsiella aerogenes

A839I027

0,032

0,13

<0,016

0,13

0,5

2

64

Enterobacter cloacae

A8401054

0,064

1

0,25

0,5

1

4

> 128

Serratia marccscens

A8421020

0,13

0,5

0,032

0,25

I

8

> 128

Proteus mirabilis

A8432057

0,64

0,5

0,064

0,064

0,13

32

32

Pseudomonas

A8101028

16

32

32

2

4

> 128

> 12

aeruginosa

A gyógyászati készítményeket orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas formában, a gyógyszergyártás ismert módszereivel állíthatjuk elő. Előnyösen pl. tablettákat, kapszulákat, vizes vagy olajos oldatokat vagy szuszpenziókat, emulziókat, hintőporokat, kúpokat vagy steril vizes vagy olajos injekciós oldatokat vagy szuszpenziókat készíthetünk.

A gyógyászati készítmények az (1) általános képletü cefalosporin-származékon vagy sóján kívül adott esetben egy vagy több ismert gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak, így pl. más antibakleriális anyagot (pl. más (l-laklámol vagy aminoglikozidol). ß-Iaktamäz inhibitort (pl. klavulánsavat), renális tubuláris blokkolószert (pl. prebenicidet) vagy a metabolitikus enzimek működését gátló anyagokat (pl. pcplidáz-inhibitorokat, mint pl. Z-2-acilamino-3- helyellesílelt propenoátokat).

A gyógyászati készítményeket előnyösen intravénás, szubkutáns vagy intramuszkuláris injekciók alakjában állíthatjuk elő. Az injekciós készítmények pl. I—10 súly % hatóanyagot tartalmazó steril injekciós oldatok lehetnek. Előnyösek továbbá az orálisan adagolható készítmények, pl. a 100-1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák.

A gyógyászati készítményeket a humángyógyászaiban baktériumos eredetű fertőzések ellen önmagában ismert módon, a cephalothin, cefoxitin, cephradine és más klinikai használatban levő cefalosporin-származékok alkalmazásával analóg módon adagolhatjuk. A dózist az adott hatóanyagnak a klinikai gyakorlatban levő ismert cefalosporinokhoz viszonyított hatáserősségének figyelembevételével állapítjuk meg.

A napi intravénás, szubkutáns vagy intramuszkuláris dózis általában 0,5-50 g - előnyösen 0,5-10 g - amelyet általában 1-4 részletben adunk be. Az intravénás, szubkutáns és intramuszkuláris dózist bolus injekcióval adjuk be. Eljárhatunk oly módon is, hogy az intravénás dózist hosszabb idő alatt folyamatos infúzió segítségével juttatjuk a szervezetbe. A napi orális dózis kb. a napi parenterális dózisnak felel meg. így a napi orális dózis általában 0,5-10 g, egy-négy részletben.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Az NMR spektrumot 8 értékekben adjuk meg; benső standardként tetrametil-szilánt alkalmazunk (5==0). Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk (s = szingulett; d = dubletl; t = iripictl; m = multiplen; br = széles).

Az NMR értékeket 90 vagy 400 MHz térerősség mellett mérjük. Az NMR meghatározásokhoz az alábbi oldószereket alkalmazzuk:

A-oldószer: B-oklószcr: C oldószer: D-oldószer: E oldószer: F-oldószer:

deDMSO + CD,COOD

djmSO-t CD,(’001)4 CF,COOD

CDCl, + CDjCüüL)

dsDMSO + D20

d6DMSO + TFA

d0DMSO + CFjCOOD

A példákban használt egyéb rövidítések jelentése a következő:

TFA = trifluor-ecctsav THF = tetrahidrofurán HOAc = ecetsav EtOAc = etil-acetát MeOH = metanol DMF = dimetil-lbrmamid DMSO = dimelil-szulfoxid ether = dietil-éter

HPLC = nagynyomású folyadékkromatográfia

A példák szerint a ccfalosporin-származékokat sóik alakjában izoláljuk. A sók belső sók (iker-ion) vagy valamely savval (pl. bróm-hidrogénsavval vagy triíluor-ecetsavval) képezett sók lehetnek. Több tényezőtől (pl. a termék bazicitása, a reakcióelegy feldolgozása és a tisztítási módszerek, valamint a kiindulási anyagok jellege - azaz só vagy szabad bázis) függ, hogy milyen sót kapunk.

1. példa

1,046 g 3 - (amino - metil) - 7 - (imidazol - 2 - il) - amino - ccf - 3 - cin - 4 - karbonsav trilluor - ccetsav/p - toluol - szuifonát sójának 15 ml dimelil-formamiddal képezett oldatához 0 °C-on keverés közben 560 ml

7