196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
9 196 811 10 csoport (erős szerves savval - pl. tri-íluor-ccctsavval történő kezeléssel távolíthatók cl), tercier butilcsoport (erős szerves savval - pl. trifluor-ecetsavval vagy hangyasawal hasítható le), háromszorosan helyettesített szililcsoport (pl. trialkil-szilil-, mint pl. trimetil-szilil-, tercier butil-dimelil-szilil; vagy difenilmetil-szilil- vagy difenil-tercier butil-szilil-csoport; vizes kezeléssel távolítható el), valamely benzilcsoport (pl. 2- vagy 4-nitro-benzil- vagy 4-metoxi-benzilcsoport, hidrogenoiízissc! vagy Lewis-sav katalizátorral - pl. alumínium-kloriddal hasítható le), 2,2,2-triklór-etil-csoport (cink és ecetsav elegyében hasítható le), allilcsoport (palládium-oxid katalizátor segítségével hasítható le), 2-(trialkil-szilil)-etil-csoport (pl. 2- trimctil-szilil-ctil-csoport, fluoriddal távolítható cl) vagy 4-nitro-benzil-csoport (ditionitos kezeléssel hasítható le) vagy acetonilcsoport (egy ekvivalens bázissal távolítható el) lehet. Az oximcsoporlban levő hidroxilcsoport védőcsoportja előnyösen trifcnil-mctil-, lctrahidro-piran-2-ilvagy 2-metoxi-propil-2-i!-csoport lehet. Valamennyi felsorolt csoport savas kezeléssel hasítható le. Az alifás alkoholokban levő hidroxilcsoport előnyösen valamely alábbi csoporttal lehet védve: az oximos hidroxilcsoportnál felsorolt védőcsoportok, háromszorosan helyettesített szilil-oxi-karbonilcsoporlok (pl. trialkil-szilil-oxi-karbonil-, mint pl. trinictil-szilil-oxi-karbonil- vagy tercier hutil-dimelilszilil-oxi-karbonil-csoporl; vizes kezeléssel hasíthatok le), adott esetben helyettesített benziloxikarbonilcsoportok (pl. 2- vagy 4-nitro-benziloxikarbonil- vagy 4-nietoxi-benziIoxikarbonil-csoport; hidrogenoíízisscl vagy Lewis-sav katalizátorral hasítható le, pl. aluniínium-kloriddal), 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoport (cink-ecetsav eleggyel távolítható el), alliloxikarbonil-csoport (pl. palládium-oxid katalizátorral távolítható el), 2-metoxi-etoxi-mcti!-csoport (pl. Lcwis-sav katalizátor - pl. alumínium-klorid segítségével hasítható le), klór-acetil-csoport (tiokarbamiddal távolítható cl) vagy Formilcsoport (savval vagy gyenge bázissal hasítható le). Az alifás aminocsoporl megvédésére a peptid-kémiában felhasznált bármely amino-védőcsoport alkalmas. E csoportok példáiként az alábbi védöcsoporlokat soroljuk fel: bcnziloxikarbonilcsoport (hidrogenolízisscl vagy savas kezeléssel távolítható el), tercier butoxikarbonil- vagy alliloxikarbonil-csoport (savas kezeléssel hasítható le) vagy 2-(trimcli!-szi!i!-cloxikarbonil)-csoport (fluoriddal távolítható cl). Az aromás aminocsoportot tartalmazó vcgyiiletck - különösen az R, helyén (VI) általános képlctű csoportot tartalmazó vegyüleíek - esetében az alifás aminocsoportokkal kapcsolatban említett bármely védőcsoport felhasználható. Ezenkívül az alábbi védőcsoporlok jöhetnek lekinlelbe: fonni!- vagy trilénilmetil-csoport (savval távolítható el) vagy klór-acetilcsoport (tiokarbamidos kezeléssel hasítható le). A szabad bázis vagy iker-ion alakjában levő (I) általános képletü vegyületeket gyógyászatiig alkalmas aniont tartalmazó savval történő reagáltatással savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képlctű vegyülctekböl gyógyászatiig alkalmas kationt tartalmazó bázissal történő reagáltatással addíciós sókat képezhetünk, vagy kívánt esetben egy X helyén S-t tartalmazó 1 általános képletü vetületet -SO-származékká oxidálunk. A (XIX) általános képlctű vcgyiiletck és savaddíciós sóik sok (I) általános képletü vegyüld előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (XIX) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 3-(amino-metil)-7- amino-ccfalosporin-szárinazékot (amelyben a 7-hclyzelíi amino-esbport szükség cselén védve lehet) az a) eljárással analóg módon rcagáltaljuk, majd szükség esetén a védöcsoporlot eltávolítjuk. Ezt az eljárást a 12., 13. és 56. példában és a 68 80. példa utolsó két részében ismertetjük. Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (XVII!) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7-atnino-3-(azidomeli!)-cefalosporii'i-származéko! (amelyben az. R, helyén levő karboxilcsoport adott ese>tben védve lehet) valamely savval (vagy védett vagy aktivált származékával) vagy 2-fluor-imidazoIla! reagáltatunk. Ezután a 3-azido-metil-csoportot 3-amino-metil-csoporttá redukáljuk és az adott cselben jelenlevő vcdőcsoportot vagy védőcsoportokat a redukció előtt vagy után eltávolítjuk. Az eljárást az. I., 23 52., 66 67a., 81 82., 100 103. és 136. példában mutatjuk be. Az a) eljárást a 17., 19., 22., 36., 45. és 131. példa, míg az 0 eljárást a 12., 13., 56., 68-80. és 91-99. példa illusztrálja. Az (1) általános képlctű ccfalosporin-származékok mint már említettük értékes anlibaklcriális hatással rendelkeznek és sok képviselőjük in vitro széles aktivitás-spektrumot mutat a patogén baktériumok elleni standard laboratóriumi tesztekben használt Gram-negatív és Gram-pozitív mikroorganizmusok ellen egyaránt. A leszl-vegyiilclck anlibaklcriális spektrumát és hatáserősségét standard tesztekkel határozzuk meg. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vcgyületek antibakteriális hatását továbbá szokásos kísérleti módszerekkel egéren is igazoljuk. A cefalosporin-származékok melegvérű állatokká! szemben viszonylag nem-toxikusak és ez a megállapítás az (I) általános képlctű vcgyiiletck cselében is érvényes. A tcszt-vcgyülclckel egereknek a baktériumos fertőzés kivédéséhez szükségesnél nagyobb dózisokban adjuk be. így pl. a 23., 70. és 74. példa szerint előállított vegyületet egereknek egy napon át két külön szubkutáns dózisban adjuk be; mindkét dózis az egéren a Salmonella dublin által előidézett fertőzést 50 %-ban kivédő legkisebb hatásos dózis (PD5Ü) legalább ötszöröse volt. A teszt-vegyület beadása semmilyen toxikus tünetet vagy mellék-hatást sem idézett elő. Az (I) általános képletü vegyületek hatástani adatait a II. táblázatban foglaljuk össze. A felhasznált lesztvcgyülctck a ccfalosporin-váz 3-hclyzctében i-mctil-4-piiidinio-amino-mctil-csoporlol hordoznak, inig a 7-heIyzetben szokásos szubszlituenseket tartalmaznak. Az in vitro teszthez standard izoszenziteszt-agart alkalmazunk. Az antibakteriális hatást az agar-hígításos módszerrel határozzuk meg. Az inokuium nagysága 104 CFU/folt; az eredmény minimális gátlási koncentrációként, pg/ml-ben adjuk meg. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (1) általános képletü cefalosporin-származékot vagy sóját nem-toxikus gyógyászatilag alkalmas hígítóvagy hordozóanyagokkal összekeverjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
