196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
7 Példaszáma Ru R* ' 42.-C(CH3)2COOH (XXIV) 63.-C(CH3)2COOH (XXIX) 62.-C(CH3)2COOH (XXX) 122.-C(CH3)2COOH (XXXI) 73.-ch2cooh (XXIV) 41.-C(CH,)2COOH (XXXII) 110.-C(CH3)2COOH (XXXIII) 84.-C(CH3)2COOH (XXXIV) 85.-C(CH3)2COOH (XXXV) 86.-C(CH3)2COOH (XXXVI) 131. (XXXIX) (XXVII) 103.-o-ch2ch2ci (XXVII) 67a. (XXXIX) (XXX) 16.-ch3 (XXVI) 67.-ch2ch, (XXIV) 39.-C(CH3)2COOH (XXXVII) 72.-CH(CH3)2 (XXIV) 96.-ch2cn (XXIV) 117.-ch3 (XXXVIII) Az (I) általános képletű cefalosporin-származékok savaddíciós sói pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, kénsavval, citromsavval vagy maleinsavval képezett sók lehetnek. Az (1) általános képletű cefalosporin-származékok bázisokkal képezett addíciós sói pl. alkálifém-sók (pl. nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfém-sók (pl. kalcium- vagy magnézium-sók) vagy primer, szekunder vagy tercier szerves aminokkal (pl. trietil-aminnal, prokainnal, dibenzilaminnal vagy N,N’-dibenzil-etilén-diaminnal vagy más, a cefalosporin-kémiában só-képzésre általában használatos aminokkal) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű cefalosporin-származékok kémiailag analóg vegyületek előállítására ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. A képletekben Rt, R2, R3, R4 és X jelentése a korábbiakban megadott, feltéve, hogy mást nem közlünk. A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (XVIII) általános képletű vegyületet (a képletben R,, R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely (XIIA), (XIIIA) vagy (XIVA) általános képletű vegyülettcl reagáltatunk (a képletekben RJ0 jelentése lecserélhető csoport; Z~ jelentése valamely anion és R32, R33, R^t, R35, R36, Rin» R38» RS«* R40 ÓS V jclentése a fent megadott), majd a kapott termékből egy HR30 általános képletű vegyületet lehasitunk (a képletben Rso jelentése a fent megadott); vagy b) R, helyén (V) vagy (VI) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (XIX) általános képletű vegyületet (a képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott) egy R5,-OH általános képletű karbonsavval (a képletben R5, jelentése (V) vagy (VI) általános képletű csoport) vagy aktivált származékával acilezünk; majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással előállított, védett karboxil-, hidroxil- és/vagy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületből a védöcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk; majd kívánt esetben egy szabad bázis vagy iker-ion alakjában kapott (I) általános képletű vegyületet savval történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk, vagy egy kapott, karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bázissal történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk (a fenti képletekben X, R,, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott). A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint egy (XVIII) általános képletű vegyületet oly módon reagáltatunk, hogy az aminocsoportot egy szénatomon R50 csoportot tartalmazó aktivált C = C vagy C = N kötésre addicionáljuk, majd a kapott termékből HRjo általános képletű vegyületet hasítunk le (ahol R50 jelentése lecserélhető csoport). R50 előnyösen halogénatomot (pl. fluor-, klór- vagy brómatomot), 1-6 szénatomos alkoxiesoportot (pl. metoxivagy etoxiesoportot), fenoxiesoportot, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoportot (pl. metil-tio-csoportot), tri-( 1-4 sz.énalomos)-alkil-ammónium-csoportol (pl. trimetil-ammónium-csoportot), di-(I—4 szénatomos alkil)-3zulfonium-csoportot (pl. dimetil-szu|foniumcsoportot), 1-6 szénatomos alkil-szulfinil-csoportot (pl. metán-szulfinil-csoportot), 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoportot (pl. metán-szulfonil-csoportot), 1- 6 szénatomos alkil-szulfonil-oxi-csoportot (pl. metán-szulfonil-oxi-csoportot), bcnzol-szulfonil-, benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoportol jelent. A reakciói hígító- vagy oldószerben (pl. vízben vagy vízzel elegyedő oldószerben, pl. dimetil-formamidban, acetonitrilben, dimetilszulfoxidban, nitro-metánban, l,3-dimetil-2-oxotetrahidro-pirimidinben vagy l.3-dimetil-2-oxodihidro-imidazolban vagy két vagy három fenti oldószer elegyében) végezhetjük el. A reakciót általában bázis (pl. trietil-amin vagy nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében végezhetjük el. A bázist fölöslegben - pl. 20 mólig terjedő fölöslegben - alkalmazhatjuk. A reakciót 0-90 °C-on - előnyösen szobahőmérséklet és 40 °C között - hajthatjuk végre. A b) eljárás szerint az R, helyén valamely (V) vagy (VI) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (XIX) általános képletű vegyületet valamely R51OI! általános képletű karbonsavval (ahol R5t jelentése (V) vagy (VI) általános képletű csoport) vagy aktíváit származékával reagáltatunk. Aktivált savszármazékként előnyösen a megfelelő savkloridokat, savbromidokat, savanhidrideket vagy 1-hidroxibenzotriazollal, 4-hidroxi-benz-1, 2, 3-triazinnal vagy 2- merkapto-benzotiazoilal képezett észtereket alkalmazhatjuk. Eljárhatunk oly módon is, hogy az acilczést a szabad savval valamely karbodiimid (pl. diciklohexii-karbodiimid) jelenlétében hajtjuk végre. A szabad karboxil-, hidroxil- és/vagy aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy hidrogénatom helyén védőcsoportot tartalmazó vegyületből a védöcsoport eltávolításával állíthatjuk elő. Amennyiben a hidroxilcsoport knrboxilcsoporl részét képezi, a védőcsoport különösen előnyösen difenil-metil-, 4-metoxi-benzil- vagy 2,4-dimetoxi-benzil-1 8 96 81 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
