196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására

77

78

196 811

Példa

száma-R73-R74

Kitermelés,

%

Lábjegyzetek

207.-ch3

7—OCH3

10

IL, 12.

208.

p-nitro-bcnzil

H

37

14., 13.

209.-ch3

7—NOj

26

16., 15.

210.

—ch2ch2oh

H

34

18., 17.

211.-ch3

2—NH2

26

21., 19., 20.

8. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 3,43 (d, 1H); 3,67 (d, 1H); 4,48 (d, 1H); 5,07 (d, IH); 5,05 (d, 1H); 5,15 (m, 2H); 5,3 (d, 211); 5,78 (d. Ill); 6,05 (m, IH);6,75(s, III); 7,78 (t, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,05 (t, 1H); 8,51 (d, 1H).

9. 126 mg (0,26 millimól) 3 - (amino - metil) - 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il] - 2 - [(Z) - 1 - karboxi

- 1 - metil - etoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - em

- 4 - karbonsav, 1,0 ml dimctil-formamidés 0,5 ml víz oldatához 0 °C-on 109 mg (1,3 millimól) nátrium - hidrogén - karbonátot, majd 84 mg (0,26 millimól) 1,2- dimetil - 4 - (metil - tio) - kinazolinium - jodidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és a pH-t ecetsavval 4-re állítjuk be. Az oldatot Diaion HP20SS oszlopra visszük fel és a terméket acetonitriles grádicns cluálással tisztítjuk. A megfelelő frakciókat lagyasztvaszárítjuk.

10. A 9. lábjegyzetben ismertetett eljárást végezzük el, kiindulási anyagként a megfelelő kinazoliniumjodidot alkalmazva.

11. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 3,28 (d, IH); 3,58 (d, IH); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (d, IH); 4,78 (d, IH); 5,0 (d, IH); 5,7 (q, IH); 6,7 (s, IH); 7,2-7,5 (m, 3H); 8,4 (d, IH); 8,82 (s, IH).

12. A kiindulási anyagot a korábbiakban ismerte tett eljárások szerint állítjuk elő. A 7 - metoxi - kinazolin - 4 - ont Lawesson-reagenssel kezeljük, a kapott 7 - metoxi - kinazolin - 4 - tionl metil - jodiddal rcagáltatjuk cs ily módon 7 - metoxi - 4 - (metil - tio)- kinazolinhoz jutunk.

NMR CDCl3-ban: 2,7 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 7,2 (m, 2H); 8,0 (d, IH); 8,9 (s, IH).

A 7 - metoxi - 4 - (metil - tio) - kinazolint metilénkloridban trimetil - oxonium - tetrafluoroboráttal (Mcerwein-reagens) kezelve 1 - metil - 7 - metoxi - 4- metil - tio - kinazolinium - tetrafluoroborátot állítunk elő.

NMR d6DMSO-ban: 2,85 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (s, 3H); 7,6 (m, 2H); 8,42 (d, IH); 9,5 (s, IH).

13. A kinazoliniumsót a 122. példa 3. lábjegyzetében ismertetett módon, azonban alkilezőszerként p - nitro - bcnzil - bromidol alkalmazva állítjuk elő. NMR trifluor-ecetsavban: 3,0 (s, 3H); 6,2 (s, 2H);

7,65 (d, 2H); 8,38 (d, 2H); 8,0-8,6 (m, 4H); 9,5 (s, IH).

14. NMR az A-oldószerben: 1,42 (s, 3H); 1,44 (s, 3H); 3,52 (d, IH);3,68 (d, 1H); 4,72 (d, 1H);5,04 (d, IH); 5,2 (d, IH); 5,85 (d, IH); 5,9 (s, 2H); 6,74 (s, IH); 7,6 (d, 2H); 7,76 (m, 2H); 7,98 (t, IH); 8,2 (d, 2H); 8,56 (d, IH); 9,2 (s, 1H).

15. A kiindulási anyagot a fentismertetett módszerekkel analóg módon állítjuk elő. 4 - nitro - antranilsav és formamid reakciójával előállított 7 - nitro - kinazolin - 4 - ont Lawesson-reagenssel kezelünk, a kapott nyers 7 - nitro - kinazolin - 4 - tionl vizes 15 nátrium-hidroxidban metil-jodiddal alkilezzük. A kapott 4 - (metil - tio) - 7 - nitro - kinazolin (op.: 183-185 °C, metanolban) metilén-klorid és acetonitril 1 : 1 térfogatarányú elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten argon-atmoszférában fölös mennyiségű Me^ erwein-reagcnssel kezeljük 30 órán át. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a nyers clegyct NMR meghatározásnak vetjük alá. A 2,95 (s, 3H); 4,4 (s, 3H); és 9,65 (s, 1H); jelzések a kívánt 1 - metil - 4 - (metil- tio) - 7 - nitro - kinazolinium - tetrafluoroborát 25 jelenlétét mutatják.

16. A nyers I - metil - 4 - (metil - tio) - 7 - nitro - kinazolinium - telralluoroborátot acetonitril és clanol 3 : 1 térfogatarányú clcgyében oldjuk és a szokásos körülmények között 3 - (amino - metil) - 7 - [2 - (2 - 30 amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 1 - karboxi - 1 - metil- etoxi - imino] - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavval rcagáltatjuk.

NMR az A-oldószerben: 1,4 (brs, 6H); 3,55 (brm, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,68 (brm, 2H); 5,1 (brs, IH); 5,9 35 (brs, IH); 6,7 (s, 1H); 8,2-9 (br, 4H).

17.4 - (metil - tio) - kinazolint acetonitrilben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 2 - bróm - etanollal alkilezünk. Az 1 - (2 - hidroxi - etil) - 4 - (metil - tio) - kinazolinium - brómi- 40 dot szűrjük és éterrel mossuk. NMR d„DMSO-ban:

2,92 (s, 3H); 3,88 (t, 2H); 3,9 (t, 211); 7,9 8.7 (m, 411);

9,6 (s, IH).

18. NMR az A-oldószerben: 1,44 (s, 3H); 1,45 (s, 3H); 3,42 (d, IH); 3,7 (d, IH); 3,78 (t, 2H); 4,55 (t,

45 2H); 4,6 (d, IH); 4,98 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,82 (d,

IH); 6,72 (s, IH); 7,7 8,1 (m, 3H); 8,52 (d, IH); 8,8 (s, IH).

19. A 2 - amino - kinazolin - 4 - ont Lawessonreagenssel kezeljük és a kapott nyersterméket vizes

50 nátrium - hidroxid - oldatban metil-jodiddal alkilezzük. A kapott 2 - amino - 4 - (metil - tio) - kinazolinium - jodid NMR-spektruma CDCl3-ban: 2,63 (s, 3H); 5,35 (brs, 2H); 7,1-8,0 (m, 4H).

20. A kiindulási anvauként felhasznált 2 - amino -^5 1 - metil - 4 - (metil - tio) - kinazolinium - tetrafluoro-borátot 2 - amino - 4 - (metil - tio) - kinazolin és Meerwein-reagens reakciójával állítjuk elő. NMR d6DMSO-ban: 2,71 (s, 3H); 3,73 (s, 3H); 7,4-8,2 (m, 4H).

60 21. NMR az A-oldószerben: 1,4 (s, 3H); 1,45 (s,

3H); 3,48 (d, IH); 3,62 (s, 3H); 3,66 (d, IH): 4,5 (d, IH); 4,75 (d, IH); 5,07 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,74 (s, IH); 7,45-8,7 (m, 4H).

40