196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
61 196 811 62 20. NMR a B-oldószcrbcn: 3,7 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 4,45 (m, 3H); 4,6-5,0 (m, 3H); 5,25 (d, IH); 5,9 (d, 1H); 6,9-7,2 (m, 2H); 8,2 (d, 2H); 8,82 (s, 1H). 21. NMR a B-oIdószerbcn: 3,5 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 4,35 (széles, 2H); 4.7 (m, 211); 5,15 (d. IH); 5.52 (s, 211); 5,85 (d. III); 7,0 (m, 211); 7.7 (d, 211); 8,3 (d, 3H); 9,1 (s, 1H). 22. NMR a B-oldószerben: 3,6 (m, 2H); 3,9 (m, 2H); 4,4 (m, 4H); 4,8 (m, 2H); 5,15 (d, IH); 5,15-5,6 (m, 2H); 5,8 (d, lH);6,2(m, IH); 7,0 (m, 2H); 8,2 (m, IH); 8,8 (s, IH). 23. NMR a B-oldószerben: 3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4.4 (m, 2H); 5,2 (d, IH); 5,37 (s, 2H); 5,85 (d, IH); 7.09 (s, IH); 7,0-8,3 (m, 8H). 24. NMR a B-oldószerben: 3,45 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 5,4 (d, IH); 5,31 (s, 2H); 5,81 (d, IH); 7,02 (s, IH); 7,0-8,4 (m, 8H). 25. A terméket vizes kezeléssel tisztítjuk. 26. NMR a B-oldószerben: 3,45 (in, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 5,17 (d, IH); 5,52 (s, 2H); 5,82 (d, IH); 7,0 (m, 2H); 7,09 (s, IH); 8,0-8,3 (m, 2H); 8,43 (s, IH). 27. A terméket oktadecil - szilán - oszlopon, nagynyomású folyadókkromatográfiával tisztítjuk. 28. NMR a B-oldószcrbcn: 1,37 (s, 3H); 3,53 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,14 (d, IH); 5,85 (d, IH); 7,09 (m, 2H); 7,11 (s, IH); 8,24 (m, 2H). 29. Kiindulási anyagként 1 - (2 - tercier butoxikarbonil - amino - etil) - 4 - klór - piridinium - toluol - p - szulfonátot alkalmazunk, majd a kondenzáció után a védőcsoportot tetrafluor-ecetsav és víz 25 ; I térfogatarányú clcgyévcl történő kezeléssel (lásd 100-103. példa) távolttjuk el. 30. NMR a B-oldószerben: 1,8 (s, 8H); 3,2-3,9 (m, 6H); 4,32 (m, 2H); 5,14 (d, IH); 5,81 (d, IH); 7,14 (s, IH); 7,1 (m, 2H); 8,0-8,2 (m, 2H). 31. NMR a B-oldószerben: 1,75 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 4,2-4,9 (m, 2H); 5,1 (d, IH); 5,4 (s, 2H); 5,9 (d, IH); 7,21 (s, IH); 6,9-7,8 (m, 3H); 8,2 (m, IH); 9,1 (s, IH). 32. Kiindulási anyagként az 1 - (karbamoil - metil) - 4 - metánszulfmil - piridinium - bromid és 1 - (karbamoil - metil) - 4 - metánszulfonil - piridinium - bromid keverékét (41. példa, 39. lábjegyzet) alkalmazzuk. 33. NMR a B-oldószcrbcn: 2,1 (s, 3H); 2.8 (l, 211); 3.6 (m, 211); 4,2 4,5 (m, 411); 4,9 (s. 211); 5,2 (d, III); 5,85 (d, IH); 7,1 (s, IH); 7,0-7,2 (m, 2H);8,0-8,3 (m, 2H). 34. NMR a B-oldószerben: 2,95 (s, 3H); 3,6 (m, 4H); 4,4 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 5,0 (s, 2H); 5,3 (d. IH); 5.9 (d, IH); 7,1 (s, IH); 7,0-7,2 (m, 2H); 8,0-8,3 (m, 2H). 35. NMR a B-oldószerben: 1,49 (s, 6H); 3,54 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,36 (m, 2H); 4,79 (s. 2H); 5,2 (d, IH); 5,92 (d, IH); 6,9-7,2 (m, 2H); 7,09 (s, IH); 7,3 (m, 5H); 8,0-8,4 (m, 2H). 36. NMR a B-oldószerben: 1,08 (t, 3H); 2,1 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,21 (d, IH); 5,89 (d. Ili); 6,9-7,2 (m, 3H); 8.I-8.5 (in, 2H). 37. Ez a vegyület a diasztereoizomerek keveréke. A kiindulási anyagként felhasznált cefalosporinszármazékot az alábbi eljárással állítjuk elő: 1,0 millimól 2 - (2 - tritilamino - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - fluor - ctoxi - imino] - ecetsav (I. lábjegyzet) és 2.5 ml mctilén-klorid oldatához argon-atmoszférában 0 °C-on 1,0 millimól trietil-amint és 1,0 millimól foszfor-pentakloridot adunk. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. Az oldalhoz 1,0 millimól 7 - amino - 3 - (azido - metil) - ccf - 3 - cm - 4 - karbonsav melilén-kloridos oldatát adjuk argonatmoszférában ; ezt az oldatot előzetesen 0 °C-on 2 millimól N.O - bisz - trimetil - szili! - acetamiddal kezeltük. A reakcióelegyet 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd másfél óra elteltével mctilén-kioriddal hígítjuk, a szerves réteget vízzel és nátrium - klorid - oldattal mossuk, magnézium - szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A fenti általános eljárással az alábbi táblázatban felsorolt (CXLV) általános képletü vegyületeket állítjuk elő:-R’2 Lábjegyzetek —CH2CH2F 1., 2. (CXLVI) 3., 4. (CXLVI1) 5., 6. (CXLV1I!) 7., 8. (CXL.IX) 9., 10. —CHjCHjSCH, 11., 12. —ch,ch2so2ch3 13., 14. (CXLÍ1I) 15., 16., 17. (CL) 18., 19., 20. Lábjegyzetek 1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - 2 - hidroxi - etoxi - imino] - ecetsav - etil - észtert dietil - amino - kén - trifluoriddal reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrolizáljuk. A kapott 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - fluor - etoxi - imino] - ecetsav NMR-spektruma az A-oldószerben: 4,15 (m, IH); 4,38 (m. IH); 4,48 (m, IH); 4,92 (m, IH); 6,94 (s, IH); 7,4 (s, 15H). 2. NMR a C-oldószerben: 3.4 (m, 2H); 4,2-4,6 (m, 4H); 4,7 (m. IH); 5,0 (m, IH); 5.1 (d, IH); 5,9 (d, IH); 6,9 (s. Ili); 7,4 (s. 1511). 3. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - i!) - 2 - (Z) - hidroxi - imino - ecetsavat észterezünk, a kapott p - nitro - benzil - észtert 4 - (bróm - metil) - benzoesav- tercier butil-észtcrrcl rcagáltatjuk, majd az ily módon nyert észtert hidrogenolizáljuk. A kapott 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - l(Z) - 4 - tercier butoxikarbonil - benziloxi - imino] - ccetsav NMR- spcklruma a C-oldószcrben: 1,6 (s, 9H); 5,2 (s, 2H); 6,54 (s, IH); 7,3 (s, 17H); 7,3-7,9 (m, 2H). 4. NMR a C-oldószerben: 1,57 (s, 9H); 3,4 (m, 2H); 3,9-4,6 (m, 2H); 4,95 (d, IH); 5.35 (s, 2H); 5,6 (in. IH); 6,8 (m, IH); 7,35 (s. I7H); 7,95 (m. 2H) 5. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z) - hidroxi - imino - ecetsav - 4 - nitro - benzil - észtert 3 - (bróm - metil) - benzoesav - tercier butil - észterrel reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrogenolizáljuk. A kapott 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z)- 3 - tercier butoxikarbonil - benziloxi - imino) -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 32
