196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
63 196 811 64 ecetsav NMR-spektruma a C-oldószerben: 1,6 (s, 9H); 5,2 (s, 2H); 6,54 (s, 1H); 7,25 (s, 15H); 7,2-7,9 (m, 4H). 6. NMR a C-oldószcrbcn: 1,8 (s, 9H); 3,4 (m, 2H); 4,0 4,6 (in, 2H); 5,0 (d, IH);5,4! (s, 2H); 5.8 (d. IH); 6,9 (s, IH); 7,32 (m, I5H); 7,3 8,1 (ni, 411). 7. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z) - hidroxi - imino - ecetsav - 4 - nitro - benzil - észtert 2 - (bróm - metil) - tiazol - 4 - il - karbonsav - tercier butil - észterrel rcagállatunk, majd a kapott észtert hidrogenolizáljuk. A kapott 2 - (2 - tritilamino - tiazol- 4 -il) - 2 - ](Z) - (4 - tercier butoxikarbonil - tiazol- 2 - il) - metoxi - imino] - ecetsav NMR-spektruma a C-oldószerben: 1,56 (s, 9H); 5,51 (s, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,27 (s, 15H); 7,97 (s, 1H). 8. NMR a C-oldószerben: 1,57 (s, 9H); 3,46 (s, 2H); 4,0-4,5 (m, 2H); 5,04 (d, IH); 5.6 (s, 2H); 5,85 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 7,31 (s, 15H); 8,07 (s, 1H). 9. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2. - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z) - hidroxi - imino - ecetsav - 4 - nitro - benzil - észtert malonsav - 2 - bróm - 2 - metil - di - tercier butilészterrel reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrogenolizáljuk. A kapott 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il)- 2 - [(Z) - 1,1 - di - tercier butoxikarbonil - etoxi - imino] - ecetsav NMR-spektruma a C-oldószcrbcn: 1,49 (s, 18H); 2,05 (s, 3H);7,06(s, lH);7,33(s, 15H). 10. NMR a C-oldószerben: 1,49 (s, 18H); 1,7 (s, 3H); 3,4 (m, 2H); 3,9-4,4 (m, 2H); 5,1 (d, lH);5,7(d, IH); 6,8 (s, 1H); 7,3 (s, I5H). 11. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - bróm - etoxi - imino] - ecetsav - etil - észtert (2 017 702A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés) metil-merkaptán nátriumsójával reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrolizáljuk. A kapott 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - metánszulfonil - etoxi - imino] - ecetsav NMR-spektruma a C-oldószerben: 2,1 (s, 8H); 2,8 (t, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,6 (s, IH); 7,3 (s, 15H). 12. NMR a C-oldószerben: 2,1 (s, 3H); 2,9 (m, 2H); 3,5 (s, 2H); 3,95-4,6 (m, 4H); 5,1 (d, IH); 5,95 (d, IH); 6.8 (s, IH); 7,35 13. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy a 11. lábjegyzet szerinti terméket oxidáljuk. A kapott 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z)- 2 - metánszulfonil - etoxi - imino] - ecetsav NMR- spektruma a C-oldószerben: 2,9 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 4,5 (t, 2H); 6,65 (s, IH); 7,3 (s, 15H). 14. NMR a C-oldószerben: 3,0 (s, 3H); 3,5-3,7 (in, 4H); 4,3 (m, 2H); 4,7 (m, 2H); 5,1 (d, IH); 5,9 (d, IH); 6,8 (s, IH); 7,4 (s, 15H). 15. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy a 2 - (2 - tritilamino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - 1 - metil - etoxi - imino]- ecetsav - etil - észterből a védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott terméket 0 - benzil - hidroxil - aminnal reagáltatjuk, majd a kapott észtert hidrolizáljuk. A kapott 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 1- benziloxi - aminokarboni! - 1 - metil - étoxi - imino] - ecetsav NMR-spektruma a B-oldószerben: 1,47 (s, 6H); 4,78 (s, 2H); 7,12 (s, IH); 7,27 (m, 5H). 16. NMR a B-oldószerben: 1,5 (s, 6H); 3,65 (m, 2H); 3,7-4,7 (m, 2H);4,81 (s, 2H);5,23(d, IH); 5,95 (d, IH); 7,08 (s, IH); 7,31 (m, 5H). 17. A molekulát az amino-tiazol részen nem tritilezzük. 18. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (Z) - hidroxi - imino - ccclsav - 4 - nitro - benzil - észtert 2 - ciano - vajsav - tercier bulil-észtcrrel reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrogenolizáljuk. A kapott 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - I - ciano - propoxi - imino] - ccetsav NMR-spcktruma a C-oldószcrbcn: 1,01 (t, 3H); 1,5 (s, 9H); 2,02 (q, 2H); 6,8 (s, IH); 7,4 (s, 15H). 19. NMR- a C-oldószerben: 1,1 (t. 3H); 1,5 (s, 9H); 3,41 (m, 2H); 3,9-4,4 (m, 2H); 5,01 (d, IH); 5,78 (m. IH); 6,8 (ss, IH); 7,4 (s, I5H). 20. Ez a vegyidet a diasztereoizomerek keveréke. A nyers 3 - (azido - metil) - cefalosporin - származékot hangyasavban oldjuk és fölös mennyiségű nedves Rancy-nikkcllcl 50 percen át kezeljük. Az clcgyet diatomaföldön szűrjük és a szűrőágyat 1 : 1 térfog*tarányú metanol-víz eleggyel átöblítjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot szobahőmérsékleten 5 ml 9 : I térfogata rá nyű trifluor-ccctsav/víz clcgybcn okijuk. Az oldószert másfél óra múlva eltávolítjuk. A terméket Diaion HP20 gyantán végzett kroinalografálással és növekvő metanollartalmú metanol-víz elcgyckkcl történő eluálással tisztítjuk. Az alábbi táblázatban felsorolt (CXXI1) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:- R'J Lábjegyzetek —CH2CH2F 1. p-karboxi-benzil 2. m-karboxi-benzil 3. (CLXVI1I) 4. (CXL1I) 5. —CH2CH2SCH3 6. —ch 2ch2so2ch3 7. (CXLII1) 8. (CXLIV) 9., 10. Lábjegyzetek 1. NMR a B-oldószerben: 3,6-4,0(m, 4H); 4.32(m, 1H); 4,4-4,7 (in, 2H); 5,08 (in, IH);5,24(d, IH);5,88 (d, IH); 6.98 (s, IH) 2. NMR a B-oldószerben: 3,4 3,9 (m, 411); 5,17 (d, IH); 5,35 (s, 2H); 5,89 (d, IH);7,02(s. lH);7,53(d, 2H); 7,59 (d, 2H). 3. A terméket a következő lépésben közvetlenül felhasználjuk. 4. NMR a B-oldószerben: 3,5-4,0 (m, 4H); 5,16 (d, IH); 5,54 (s, 2H); 5,87 (d, IH); 7,1 (s, IH); 8,44 (s, IH). 5. NMR a B-oldószerben: 1,74 (s, 3H); .3,6(m, 4H); 5,10 (d, IH); 5,86 (d, IH); 7,07 (s, IH). 6. NMR a B-oldószerben: 2,1 (s, 3H); 2,85 (t, 2H); 3,6-3,9 (m, 4H); 4,4 (t, 2H); 5,2 (d, IH); 5,9 (d. IH); 7,1 (s, IH). 7. NMR a B-oldószerben: 2,95 (s, 3H): 3,&5 (ni, 6H); 4.6 (t, 2H); 5,15 (d, IH); 5,85 (d, IH); 7,05 (s. IH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 33
