196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
47 196 811 48 trifluor - ecetsav elegybcn oldjuk. Az elegyet egy óra múlva szárazrapároljuk és a maradékot Diaion HP20 gyantán végzett kromatografálással tisztítjuk. A fenti általános eljárással az alábbi (CXVIII) általános képletü vegyülctekct állítjuk elő: Lábjegyzetek I. NMRaz A-oldószerben: 3,4 (s, 2H); 3,9 (d, ÍH); 4,4 (d, l H); 4,8 (s, 2H);4.9 (d, IH);5,7(d, IH);6,8 r (s, IH); 7.2 (s, 15H). n Példa száma _RU-R55 Kitermelés, % Lábjegyzetek 100.-ClljCHjCN CH2CH2NH2 27 1 101.-CH2CH2OH-ch2ch2nh2 39 2, 3 102. (CXIX) .-ch3 64 4,5 103.-CH2CH2C1-ch2ch2nh2 47 2,6 Lábjegyzetek 1. NMR az A-oldószerben: 3,2-3,9 (m, 6H); 4,36 (m, 2H); 5,06 (s, 2H); 5,18 (d, 1H); 5,81 (d, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,1 (m, 2H); 8,2 (m, 2H). 2. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, okladccil-szilán oszlopon tisztítjuk. 3. NMR az A-oldószcrbcn: 3,3-3,8 (m, 6H); 4,1-4,5 (m, 6H); 5,19 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,1 (m, 2H); 8,24 (m, 2H). 4. Kiindulási anyagként 4 - klór - 1 - metil - piridinium - jodidot alkalmazunk. Dcprolonálásra nincs szükség. A terméket dimetil-formamidos oldatból víz hozzáadásával csapjuk ki. 5. NMR az A-oldószerben: 3,2—3,6 (m, 4H); 3,91 (s, 3H); 4,38 (m, 4H); 5,21 (d, 1H); 5,86 (d, 1H); 6,9-8,4 (m, 8H); 7,08 (s, 1H). 6. NMR az A-oldószerben: 3,2-3,7 (m, 4H); 3,92 (t, 2H); 4,4 (m, 6H); 5,2 (d, 2H); 5,86 (d, 2H); 6,9-7,3 (m, 2H); 7,05 (s, 1H); 8,0-8,4 (m, 2H). A fenti eljárásoknál a kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: 1,0 millimól tríetil-amint és 1,0 millimól foszforoxi-kloridot argon-atmoszférában 0 °C-on 1,0 millimól 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - ciano - metoxi - imino] - ecetsav (2 017 702A sz. nagybritanniai szabadalmi bejelentés) és 2,5 ml metilénklorid oldatához adunk. A reakcióelegyet másfél órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk. A nyert oldathoz argon-atmoszférában 1,0 millimól 7 - amino - 3 - (azido - metil) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavnak 2,5 ml diklór-mctánnal képezett, előzetesen 0 °C-on 2,0 millimól N,0-bisz-(trimetil-szilil) - acetamiddal kezelt és 2 óra alatt szobahőmérsékletre felmelegített oldatát adjuk. A reakcióelegyet másfél óra múlva metilénkloriddal hígítjuk, a szerves fázist vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A fenti általános eljárással az alábbi (CXX) általános képletü vegyületeket állítjuk elő: 2. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - hidroxi - imino] - ecelsav - etilésztcrl 1 - bróm - 2 - (2 20 - tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - etánnal reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrolízissel 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - (2 - tetrahidropiran - 2- il - oxi) - cloxi - imino] - ecelsavvá alakítjuk. NMR a C-oldószcrbcn: 1,6 (m, 2H); 3,4-4,1 (m, 9I- 6H); 4,4 (t, 2H); 4,68 (s, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,36 (s, 15H). 3. NMR a C-oldószerben: 3,48 (s, 2H); 3,95 (ni, 3H); 4,33 (m, 3H);5,05(d, lH);5,85(d, 1H); 6,76 (s, IH); 7,35 (s, 15H). 3Q 4. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - bróm - etoxi - imino] - ecelsav - etil - észtert (2 017 702A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés) 2 - merkapto - benzoesav - tercier butil-észterrel 35 reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrolízissel 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - (2 - tercier buloxikarbonil - feni! - tio) - etoxi - imino] - ecetsavvá alakítjuk. NMR a C-oldószerben: 1,6 (s, 9H); 3,3 (t, 2H); 4,4 40 (t, 2H); 6,67 (s, IH); 7,0-8,0 (m, 4H); 7,34 (s, 15H). 5. NMR az A-oldószerben: 1,52 (s, 9H); 3,1 -3,5 (m, 4H); 3,9-4,6 (m, 4H); 4,99 (d, lH);5,84(d, IH); 6,76 (s, IH); 6,9-7,9 (m, 4H); 7,27 (s, I5H). 6. NMR az A-oldószerben: 3,5-4,6 (m, 8H); 5,16 (d, 2H); 5,66 (d, 2H); 6,8 (s, IH); 7,36 (s, 15H. A nyers 3 - (azido - metil) - cefalosporin-származékot hangyasavban oldjuk és fölös mennyiségű nedves Raney-nikkellel 50 percen át reagáltatjuk. Az elegyet dialomaföldön forrón átszűrjük és a szűrőn levő anyagot 1 : 1 térfogatarányú metanol-víz eleggyel álöblíljük. A szürletet bcpároljuk és a maradékot 5 ml 9 : 1 térfogatarányú trifluor-ecetsav/víz eiegyben szobahőmérsékleten oldjuk. Az oldószert másfél óra múlva eltávolítjuk és a maradékot Diaion HP20 gyan- 55 tán történő kromatografálással és növekvő metanoltartalmú metanol-víz elegyekkcl végzett eluálással tisztítjuk. Az alábbi (CXXII) általános képletü vegyületeket állítjuk elő: _R12 Lábjegyzetek ~RIÍ 60 Lábjegyzetek-ch2ch2cn 1-ch2chcn 1-ch2ch2oh 2, 3 ch2ch2oh 2 (CXXI) 4, 5 (CXIX) 3-ch2ch2ci 6 65 -CH2CH2C1 4 25
