196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
45 196 811 46 91-99. példa A 68-80. példában ismertetett általános eljárást azzal a változtatással végezzük cl, hogy kiindulási anyagként a megfelelő aktivált savat alkalmazzuk. Az alábbi (CXV) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. Példa . A szama R54 R12 Kitermelés, Lábjegyzetek % 91. S H-CH2CH2Br 4 1, 2 92. O H-ch3 25 3, 4, 5, 6 93. S H (CXVI) 27 7, 4,8 94. S H (CXVII) 10 9, 4, 10 95. S H benzil 15 11, 4, 12 96. S H-ch2cn 2 13, 4, 14 97. S Br-ch3 9 15, 16, 4, 17 98. s H-ch2ch2ci 8 18, 4, 19 99. s Cl-CH, 7 20, 16, 4, 21 Lábjegyzetek 1. A kiindulási anyagként felhasznált 2 - (2 - tritil- amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - bróm - ctoxi - imino] - ecetsavat (2 017 702A sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) klór - hangyasav - triklór - metil - észterrel aktiváljuk és a cefalosporint trimetil - szilil- kloriddal szililezzük. 2. NMR az A-oldószerben: 3,3-3,8 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 4,2-4,5 (m, 4H); 5,05 (d, 1H);5,67 (d, 1H); 6,83 (s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,42 (m, IH); 8,14 (m. 2H). 3. Kiindulási anyagként 2 - (2 - tercier buloxikarbonil - amino - oxazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - metoxi - imino]- ecetsavat alkalmazunk (2 106 519A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés). 4. Bázisként N - metil - morfoünt alkalmazunk. 5. A deprotonálást trifluor-ccctsav és anizol elegyével végezzük el. 6. NMR az A-oldószerben: 3,42 (q, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,34 (q, 2H); 5,02 (d, 1H); 5,64 (d, 1H); 6,96 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,5 (s, IH); 8,16 (m, 2H). 7. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - hidroxi - imino] - cectsav - ctilésztert 3 - (klór - metil)- 5 - metil - izoxazollal rcagáitatunk, majd a kapott észtert 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - (5 - metil - izoxazol - 3 - il) - metoxi - imino] - ecetsavvá hidrolizáljuk. NMR CDCIj-ban: 2,32 (s, 3H); 5,21 (s, 2H); 6,35 (s, IH); 6,61 (s, IH); 7,29 (s, I5H). 8. NMR az A-oldószerben: 2,38 (s, 3H); 3,48 (q, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,35 (s, 2H); 5,15 (d, IH); 5,2 (s, 2H); 5,82 (d, IH); 6,34 (s, IH); 6,98 (s, IH); 7,0 (m, 2H); 8,2 (m, 2H). 9. Kiindulási anyagként 2 - (2 - tritil - amino - tiazol- 4 - il) - 2 - [(Z) - 2 - tetrazol - 5 - il) - metoxi - imino]- ecetsavat alkalmazunk. 10. NMR az A-oldószcrbcn: 3,37 (q, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,36 (q, 2H); 5,04 (d, IH); 5,42 (s, 2H); 5,71 (d, IH); 6,87 (s, IH); 6,96 (m, IH); 7,36 (m, IH); 8,16 (m, 2H). 24 11. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - hidroxi - imino] - ecelsav - elilésztert benzil-bromiddal rcagáitatunk, majd a kapott észtert 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - benziloxi - imino] - ecetsavvá hidrolizáljuk. NMR a C-oldószerben: 5,44 (s, 2H); 6,69 (s, IH); 7,2-7,7 (m, 20H). 12. NMR az A-oldószcrbcn: 3,54 (q, 2H); 3,96 (s, 311); 4,4 (q, 211); 5,21 (d, III); 5,32 (s, 211); 5,86 (d, IH); 7,06 (s, IH); 7,44 (m, 5H); 6,9-8,5 (m, 4H). 13. Kiindulási anyagként 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - ciano - metoxi - imino] - ecetsavat alkalmazunk (2 0I7 702A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés). 14. NMR az A-oldószerben: 3,37 (q, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,36 (q, 2H); 4,98 (s, 2H); 5,05 (d, IH); 5,65 (d, IH); 6,92 (s, IH); 6,8-8,4 (m, 4H). 15. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - metoxi- imino] - ecetsav - etilésztert egymásután formilezünk cs brómozunk, majd a kapott észtert hidrolízissel 2 - (5 - bróm - 2 - formil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ](Z)- metoxi - imino] - ccetsavvá alakítjuk. NMR d6DMSO-ban: 3,97 (s, 3H); 8,55 (s, IH). 16. A deprotonálást tömény vizes sósavval metanolban végezzük el. 17. NMR az A-oldószcrbcn: 3,5 (m, 211); 3,9 (s, 3H); 4,32 (m. 2H); 5,14 (d, IH); 5,8 (d, 111); 6,89 (m, 2H); 7,2 (m, 2H). 18. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - hidroxi - imino] - ecetsav - etilésztert 1 - bróm - 2 - klór- etánnai reagáltatunk, majd a kapott észtert hidrolízissel 2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - (2 - klór - eloxi) - imino] - ccetsavvá alakítjuk. NMR a C-oldószerben: 3,75 (t, 2H); 4,36 (t, 2H); 6,64 (s, IH); 7,35 (s, I5H). 19. NMR az A-oldószerben: 3,39 (m, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,28 (m, 2H); 5,04 (d, IH); 5,68 (d, IH); 6,84 (s, IH); 6,92 (m, 2H); 7,46 (m, 2H). 20. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - [(Z) - metoxi- imino] - ecetsav - etilésztert egymásután formilezünk és klórozunk, majd a kapott észtert hidrolízissel 2 - (5- klór - 2 - formil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 -'[(Z) - metoxi - imino] - ecetsavvá alakítjuk. NMR a C-oldószerben: 3,99 (s, 3H); 8,5 (s, IH). 21. NMR az A-oldőszcrbcn: 3,5 (q, 2H); 3,87 (s, 6H); 4,32 (s,2H); 5,12 (d, 111); 5,79 (d, IN); 6,99 (m, 2H); 8,16 (m, 2H). 100-103. példa 0,135 millimól 7 - acil - 3 - (amino - metil) - cefalosporin - származék és 4 ml dimetil - formamid oldatához 0 °C-on 0,54 millimól nátrium - hidrogén - karbonát 1,5 ml vízzel képezett oldatát adjuk, majd néhány perc elteltével 0,16 millimól 1 - (2 - tercier butoxikarbonil - amino - etil) - 4 - klór - piridinium - p - toluol - szulfonátot adunk hozzá. A reakcióelcgyet 5 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 1 : 1 térfogatarányú metilén - klorid/ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
