196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
Az eljárást dimetil-formamidban 0 °C-on végezzük el. Kiindulási anyagként N,N - dimetil - N - (dimetoxi - metil) - amint alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, eluálószcrként 10:90 térfogatarányú metanol-vizes ammóniumkarbonát-oldat elegy felhasználásával tisztítjuk. NMR-spcktrum az A-oldószerben: 3,1 (d, 6H); 3,5 (s, 2H); 4,35 (d, III); 4,1 (d, IH);5,05(d, IH);5,5(d, 1H); 6,8 (s, 2H); 8,1 (s, 1H). 15. példa 16 22. példa Az 5-11. példában ismertetett eljárást oly módon végezzük el, hogy kiindulási anyagként ugyanazt a 3 - (amino - metil) - cefalosporin-származékot és a megfelelő klór-helyettesített helerociklust alkalmazzuk, feltéve, hogy mást nem közlünk. A reakciókat 2 : 1 térfogalarányú dimclil-formamid/víz clcgybcn, 3 ekvivalens nátrium - hidrogén - karbonát jelenlétében, szobahőmérséklet és 40 °C közötti hőmérsékleten, 1-4 órán át végezzük. A termékeket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, oktadecil-szílán oszlopon tisztítjuk. Az alábbi (Lili) általános képlctű vegyiilctekel állítjuk elő: Példa száma-R Kitermelés, % Lábjegyzetek 16. (LIV) 31 1, 2, 3 17. (LV) 10 4 18. (LVI) 30 I, 5, 6 19. (LV1I) 20 I, 7, 8, 9 20. (LV1II) 18 1, 10, II 21. (LIX) 17 12, 5, 13 22. (LX) 1 14, 5, 15 Lábjegyzetek 1. Kiindulási anyagként a megfelelő klór-heterociklusl alkalmazzuk. 2. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószcrként 25 : 74 : I térfogalarányú melil-vízecetsav elegyet alkalmazunk. 3. NMR az A-oldószerben: 2-3 (m, 6H); 3,5 (m, 2H), 3,8 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,15 (d, 1H); 5,8 (d, IH); 6,9 (s, IH); 6,9 (d, 1H); 8,1 (d. IH). 4. Kiindulási anyagként tercier butil - 2 - (etoxi - mctilén - amino) - acctátot alkalmazunk. A reakciót 20 mól % trietil-amint tartalmazó dimetil-formamidban végezzük el. A terméket a 2. lábjegyzet szerint tisztítjuk és a tercier butil-észtert trifluor-ecetsavval 30 percig végzett kezeléssel hasítjuk. NMR az A-oldószerben: 3,6 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,05-4,45 (m, 4H); 5,15 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,8 (s. IH); 8,1 (s, IH). 5. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószcrként 20 : 79 : I térfogalarányú metanol-vízecetsav elegyet alkalmazunk. 6. NMR az F-oldószerben: 1,24 (t, 3H); 3,4 (d, IH); 3,7 (d, IH); 4,0 (s, 3H); 4,22 (q, 4H); 4,4 (s, 2H); 5,2 (s, 2H); 5,25 (d, IH); 5,85 (d, IH); 7,0 (s, IH); 7,1-8,3 (m. 4H). 7. A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - klór - imidazolt bróm-ecctsav-tcrcier butilészlerrel mctilén-klorid és vizes nátrium-hidroxidoldat elegyében tetra - n - butil - ammonium - hidrogén - szulfát jelenlétében reagáltatjuk, majd a kapott 1 - (tercier butoxikarbonil - metil) - 2 - klór - imidazolt mctilén - kloridban trimetii - oxonium - tetraíUior - boráttal történő reagállalással I - (tercier buloxikarbonil - metil) - 2 - klór - 3 - metil - imidazolium - tetrafiuor - boráttá alakítjuk. NMR d6DMSO-ban: 1,5 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 5,17 (s, 2H); 7,81 (d, IH); 7,85 (d, IH). 8. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 13 : 86 : 1 térfogatarányú metanol-vízccctsav elegyet alkalmazunk. 9. NMR a »-oldószerben: 3,68 (s, 311); 3,96 (s, 311); 4,24 (m, 2H); 4,86 (s. 2H); 5,2 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,94 (s, IH); 7,3 (s, 2H). 10. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószcrként 10 : 89 : 1 térfogatarányú metanol-vízccctsav elegyet alkalmazunk. 11. NMR az F-oldószciben: 3,4 (d, IH); 3,7 (d, IH); 4,0 (s, 3H); 7,0 (s, IH); 7,1-8,3 (m, 4H). 12. A reakciót 2 ekvivalens N - (etoxi - metilén) - ciánamiddal, I ekvivalens 3 - (amino - metil) - cefalosporin-származékokkal és 1 ekvivalens trietíl-aminnal, dimetil-formamidban végezzük el. 13. NMR az. A-oldószerben: 3,5 (d, IH); 3,6 (d, IH); 3,92 (s, 3H); 4.0 (d, IH); 4,4 (d, IH); 5,05 (d, IH); 5,8 (d, IH); 6,8 (s, IH); 8,3 (s, IH). 14. A reakciót 3 ekvivalens cián-ecetsav-tercier butilészterrel és 1 ekvivalens 3 - (amino - metil) - cefalosporinnai, katalitikus mennyiségű trifluor-ecetsav jelenlétében, dimetil-formamidban, 7 órán át 60 “C-on folytatjuk. 15. NMR az A-oldószerben: 3,6 (d, IH); 3,8 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,0 (m, 2H); 5,1 (d, lH);5,9(d, IH); 6,8 (s, IH). 1 22 23 -52. példa Az 5 11. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3- (amino - metil) - cefalosporin-származék gyanánt 3 - (amino - metil) - 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - 1 - karboxi - 1 - metil - etoxi - imino) - acctamino] - ccf - 3 - cm - 4 - karbonsavat és a megfelelő kvaterncrizáll heterociklikus vegyülcteí alkalmazzuk. A reakciókat 5 : 2 térfogatarányú dimetil-formamid/víz elegyben, 2-4 ekvivalens nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében, 45 °C-on 1-4 órán át végezzük. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, oktadecil-szilán oszlopon tisztítjuk. Az alábbi (LXI) általános képlctű vcgyülctckct állítjuk elő: 96 81 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
