196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására

23

196 811

24

Példa

száma-R

Kitermelés, %

Lábjegyzetek

23.

(I.X1I)

8

1, 2, 3

24.

(LXIII)

30

1, 4, 5, 6

25.

(LXIV)

50

1, 7, 8

26.

(LXV)

58

L 7,9

27.

(LXV1)

22

10

28.

(LXVil)

20

L 2, II

29.

(LXVIii)

8

12, 13, 14

30.

(LX1X)

26

15, 13, 16

31.

(LXX)

15

17, 13, 18

32.

(LIV)

24

19, 20, 21

33.

(LXXI)

20

22, 23

34.

(LXXIf)

28

7, 24

35.

(LXXIII)

33

25, 26, 27

36.

(LXX IV)

100

28, 29

37.

(LXXV)

30

30, 31, 32

38.

(LXXVI)

17

33, 31, 34

39.

(LXXVII)

15

35, 7, 36

40.

(LXXVIII)

37

37, 7, 38

41.

(LXXIX)

30

39, 40, 41

42.

(LXXX)

38

42, 7, 43

43.

(LXXXI)

11

44, 31, 45, 46

44.

(LXXXII)

11

47, 45, 7, 48

45.

(LXXXIII)

15

49, 50, 22, 51

46.

(LXXXIV)

30

52, 13, 53

47.

(LXXXV)

22

54, 55, 56, 57

48.

(LXXXVI)

50

58, 59, 60

49.

(LXXXVII)

16

61, 59, 62

50.

(LXXXVII)

100

63

51.

(LXXXVIII)

33

64, 56, 65

52.

(LXXXIX)

53

66, 59, 67

Lábjegyzetek

1. Kiindulási anyagként a megfelelő klór-heterociklust alkalmazzuk.

2. A nagynyomású kromatografálásnál eluálószerként 20-25 : 79-74 : 1 térfogatarányú metanol-vízecctsav eiegyeket alkalmazunk.

3. NMR az F-oldószcrben: 1,5 (s, 611); 3,4 (ti, 111);

3,2 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,4 (s, 2H);5,2(d, IH); 5,85 (d, IH); 7,1 (s, IH); 6,9-8,3 (m, 4H).

4. A klór-piridinium-sót 4 - (trimetil - szilil - oxi) - piridin és (klór - metil) - metil - szulfid oldószer nélkül végzett reakciójával állítjuk elő. Éteres extrakciú és mosás után a terméket kloroformban oxalil-kloriddal kezeljük, 60°C-on 8 órán át. A kapott 4 - klór - 1 - (metil - tio - metil) - piridinium - klorid NMR-spektruma az A-oldószerben; 2,2 (s, 3H); 5,85 (s, 2H); 8,4 (d, 2H); 9,26 (d, 2H).

5. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 28 : 71 : 1 térfogalarányú metanol-vízccctsav clcgyct alkalmazunk.

6. NMR az A-oldószcrbcn: 1,56 (s, 6H); 2,12 (s, 3H); 3,42 (d, IH); 3,7 (d, IH); 4,4 (s, 2H); 5,22 (d, IH); 5,9 (d, IH); 5,34 (s, 2H); 7,04 (s, IH); 6,9-7,2 (m, 2H); 8,2-8,6 (m, 2H).

7. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 25 : 74 : I térfogalarányú melanol-vízecetsav elegyet alkalmazunk.

8. NMR az A-oldószcrbcn: 1,5 (s, 6H); 2,2 (s, 3H);

3.3 (d, IH); 3,5 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,3 (d, IH); 4,5 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5,7 (d, IH); 6,8 (s, IH); 7,4 (d, 1H); 8,1 8,3 (in, 2H).

9. NMR a »-oldószerben: 1,6 (s, 611); 2,5 (s. 311);

3.4 (d, III); 3,7 (d, III); 3,8 (s, 311); 4,35 (m, 211); 5.2 (d, IH); 5,9 (d, IH); 7,1 (s, IH); 6,8-7,1 (m, 2H);

8,1-8,3 (m, IH).

10. A 24. példa szerinti terméket metilén-kloridban

0 °C-on mcta-klór-pcrbcnzocsavval 3 órán át oxidáljuk. A terméket éterrel csapjuk ki.

NMR az A-oldószerben: 1,48 (s, 6H); 2,56 (s, 3H); 3,32(d, IH); 3,62(d, lH);4,24(d, lH);4,52(d, 1H);

5,08 (d. 1H); 5,76 (d, 1H); 5,24 <d, lH);5,56(d, IH);

6,78 (s, IH); 6,9 8,3 (m, 4H).

11. NMR az A-oldószerben: 1,52 (s, 6H); 3,2-3,8 (m, 2H); 4,2 (s, 3H); 4,24 (d, IH); 4,52 (d, IH); 5,1 (d, IH); 5.78 (d. IH); 6,8 (s, IH).

12. A 4 - klór - piridinium - sót oly módon állítjuk elő, hogy 4 - klór - 2 - 2(klór - metil) - piridint 2 ekvivalens dimetil-szulfáttal 6 órán át reagáltatunk. A nyers reakcióelcgyet éterrel mossuk és szárítjuk.

NMR a »-oldószerben: 3,5 (s, 311); 4,44 (s. 311);

5,28 (s, 211); 8,32 (dd, III); 8,54(d, III); 9,16(d, Ili).

13. A nagynyomású folyadékkromatografálásnál eluálószerként 20 : 79 : 1 térfogatarányú melanol-vízccetsav clcgyct alkalmazunk.

14. NMR a 13-oldószcrbcn: 1,54 (s, 6H); 3,4 3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,38 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 5,27 (d. IH); 5,9 (d, IH); 7,0 (s, IH); 6,8 7,4 (m, 2H);

8.0 8,6 (m, 2H).

15. A kiindulási anyagként felhasznált 3 - karbamoil - l - metil - 4 - meloxi - piridinium - szulfátot oly módon állítjuk elő, hogy 3 - karbamoil - 4 - metoxi- piridint metanolban szobahőmérsékleten 50 %-os fölöslegben alkalmazott dimetil-szulfáttal 18 órán át reagáltatunk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük.

NMR D20-ban: 3.8 (s. 3H); 4,1 (s, 3H); 7,7 (d, IH); 8,8 (d, IH); 9.1 (s. IH).

16. NMR az A-oldószerben: 1,45 (s, 6H); 3,3 (d,

1 H); 3,5 (d, IH); 3,9 (s, 3H); 4,3 (d, IH);4,5(d, IH);

5.1 (d, IH); 5,7 (d, IH); 6,8 (s, IH); 7,6 (d. IH); 8,2 (d, IH); 8,75 (s, IH).

17. A kiindulási anyagként felhasznált 2 - karbamoil - 1 - metil - 4 - meloxi - piridinium - szulfátot oly módon állítjuk elő, hogy 2 - karbamoil - 4 - metoxi- piridin - N - oxidot Raney-nikkellel metanolban szobahőmérsékleten hidrogénnel redukálunk, majd a kapott 2 - karbamoil - 4 - metoxi - piridint acelonos átkristályosílás után dimetil-szulfáttal, 60 °C-on, oldószer nélkül, egy órán át reagáltatjuk. A kristályos sót a lehűtött elegyböl kiszűrjük és éterrel mossuk.

NMR D20-ban: 3,8 (s, 3H); 4,16 (s, 3H); 4,2 (s, 3H); 7,4-7,6 (in, IH); 7,7 (d, IH); 8,7 (d, IH).

18. NMR a B-oldószerbcn: 1,55 (s, 6H); 3,4 (d, IH); 3,6 (d, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (d, lH);4,5(d, IH);

5.2 (d, IH); 5.9 (d, IH); 7.1 (s, IH);6,9 7,3 (in, 211);

8,1 8,4 (ni, 2H).

19. A kiindulási anyagként felhasznált 2,3 - ciklopentano - 4 - klór - I - metil - piridinium - jodidot a következőképpen állítjuk elő: 2,3 - ciklopentano - piridin - N - oxid kloroformos oldalán 4 óráig klórgázt és kén-dioxidol buborékoltatunk át. Az oldószert Icdcsztilláljuk, a maradékhoz vizet adónk és a

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13