196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására
19 1 penziót diatomufoldöii átszűrjük és a szürlctct hepároljuk. A terméket mctilén-klorid/mctanol elegyből éterrel csapjuk ki. Ily módon 3 - (amino - metil) - 7- (tercier butoxikarbonil - amino) - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat kapunk. NMR-spektrum d6DMSO-ban: 1,4 (s, 9H); 3,4-3,8 (m, 4H); 4,95 (d, 1H); 5,45 (d, 1H). 2,785 g 3 - (amino - metil) - 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - cef - 3 - cm - 4 - karbonsavnak 40 ml víz és 140 ml dimelil-rormamid elegyével képezett oldatához keverés közben 0°C-on 1,26 g nátriumhidrogén-karbonátot adunk, majd 1,423 g 1 - benzil- 4 - klór - piridinium - bromid minimális mennyiségű dimctil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá. A rcakcióelegyel szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolitjuk. A maradékot 0 °C-on szilikagélen kromatografáljuk és 100 : 0 : 0 és 88:6:6 közötti összetételű metilén - klorid(metanol)hangyasav elegyekkel eluáljuk. A 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - 3 - [(I - benzil - 4 - piridino) - amino - metil] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - bromidot 70 %-os kitermeléssel kapjuk. NMR-spektrum d6DMS0 + CD,COOD-ban: 1,4 (s, 9H); 3,5 (s, 2H); 4,2-4,4 (m, 2H); 4,95 (d, IH); 5,4 (d, IH); 5,4 (s, 2H); 7,45 (s, 5H); 7,0-7,3 (m, 2H); 8,2-8,5 (m, 2H). 1,84 g 7 - (tercier butoxikarbonil - amino) - 3 - [(1 - benzil - piridino) - amino - metil] - cef - 3 - cm - 4 - karbonsav - bromid és 2,5 ml melilén-klorid oldatához 2,5 ml trifiuor-ecetsavat adunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot metilén-klorid/metanol eleggyel képezett oldatból éter hozzáadásával kicsapjuk . A 7 - amino - 3 - [(I - benzil - 4 - piridino) - amino- metil] - cef - 3 - cm - 4 - karbonsav - bromidot kvantitatív kitermeléssel kapjuk. NMR-spektrum az A-oldószerben: 3,6 (s, 2H); 4.4 (brs, 2H); 5,1 (s, 2H); 5,4 (s, 2H); 7,1 (d, 2H); 7,45 (s, 5H); 8,2-8,6 (m, 2H). 296 mg 7 - amino - 3 - [(I - benzil - 4 - piridino) - amino - metil] - cef - 3 - em - 4 - karbonsav - bromid és 1,5 ml metilén-klorid oldatához keverés közben 310 ml N,0 - bisz - (trimetil - szili!) - acetamidot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a kapott trimetil - szilil - 7 - (trimetil - szilit - amino) - 3 - [(1 - benzil - 4 - piridino) - amíno- metil] - cef - 3 - em - 4 - karboxilát - bromid oldatot közvetlenül felhasználjuk. 285 mg 2 - [(Z) - I - tercier butoxikarbonil - I - metil- etoxi - imino] - 2 - (2 - tritil - amíno - tiazol - 4 - il) - ecetsav (1 603 989 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) és 1,5 ml metilén-klorid oldatához keverés közben 55 ml N-mclil-morfolint adunk. A rcakcióelcgyhez keverés és - 45 °C-ra történő hűtés közben 71 mg (klór-metilén) - dimetil - ammonium - kloridot adunk. A reakcióelegyhez — 45 °C-on fecskendő segítségével 403 mg trimetil - szilil - 7 - (trimetil - szilil - amino) - 3 - [(I - benzil - 4 - piridinio) - amíno - metil] - cef - 3 - em - 4 - karboxilát - bromid metilén-kloridos oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd az oldószert clpárologtatjuk. A kapott 7 - [2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - 1 - tercier butoxikarbonil - 1 - metil - etoxi - imino) - acetamido] - 3 - [(1 1 20 - benzil - 4 - piridino) - amino - metil] - cef - 3 - em - 4 ■ karbonsav - bromidot további tisztítás nélkül alakítjuk tovább. 13. példa A 12. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 7 - |2 - (2 - tritil - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - ((Z) - I - tercier butoxikarbonil - 1 - metil - etoxi - imino) - acetamido] - cef - 3 - em - 4 - karbonsavat alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton oktadccil-szilán oszlopon 20 : 79 : I térfogatarányú mctilvíz-eeelsav eleggyel 4,5 ml/perc sebességgel végzett eluálássál tisztítjuk. A 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4- il) - 2 - ((Z) - 1 - karboxi - I - metil - etoxi - imino) - acetamido] - 3 - [(3 - dimetil - amidino) - metil] - cef - 3 em - 4 - karbonsav - trifluor - acetálot 10 %-os kitermeléssel kapjuk. NMR-spektrum az A-oldószcrben: 1,4 (s, 6H); 3,05 (d, 6H); 3,4 (s, 2H); 4,0 (d, IH); 4,3 (d, IH); 5.0 (d, IH); 5.7 (d, 111); 6.7 (s. Ili); 8,3 (s, III). A kiindulási anyagot a 12. példa 4., 5., 6. és 7. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő azzal a változtatással, hogy 1 - benzil - 4 - klór - piridinium - bromid helyeit N,N - dimetil - N - (dimetoxi - metil) - amint alkalmazunk. A 12. példa 2.. 3., 4. és 5. bekezdésében megadottaknak megfelelő, azonban a 3 - (I - benzil - 4 - piridinio) - amino - metil- csoport helyén (3 - dimetil - amidino) - metil - csoportot tartalmazó közbenső termékekhez jutunk. Az összes közbenső terméket NMR-spektrummal jellemezzük. 14 15. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon, (etoxi - metilén) - ammonium - klorid helyett a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva, az alábbi Táblázatban felsorolt (XL) általános képletíi vcgyülctekcl állítjuk elő: Példa száma- R4 Kitermelés, % 14. (LM) 32 15. (XLV1) 10 14. példa Az eljárási dimctil-formamidban 0 °C-on végezzük cl és kiindulási anyagként 2,3,4,5,6,7 - hexahidro - 1 - (metoxi - metilén) - IH - azepinium - metánszulfonátot alkalmazunk. A terméket nagynyomású folyadék kromatográfiás úton, eluálószerként 20 :80 térfogatarányú metanol/vizes ammónium-karbonát-oldat elegy felhasználásával tisztítjuk. NMR-spektrum az A-oidószerbcn: 1,4 1,8 (m, 8H); 3,3 3,7 (m, 4H); 3,55 (s, 2H); 4,1 (d, IH); 4,3 (d, IH); 5,0 (d, IH); 5,5 (d, IH); 6,75 (s, 2H); 8,3 (s, IH). 11 96 81 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
