196811. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefem-karbonsav származékok előállítására

1

Találmányunk antibakteriáíis hatással rendelkező új cefcm-karbonsav-származékok cs az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A cefalosporin-kémiában évek óta nagy figyelmet szentelnek a molekula 3-helyzetében elvégzett módosításokra. A gyűrűrendszer 3-helyzetébe bevitt rendkívül nagyszámú - miriád nagyságrendű - csoport közé tartozik a több mint )0 évvel ezelőtt leírt piridino-lio-metil-csoport (Nomura és tsai: J. Med. Client. 1974,17, 1312-1315). Ezt a csoportot a későbbiekben a 7-helyzetben más acil-amino-csoportokat tartalmazó cefalosporfnokba is bevitték (1 604 724 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás, 2 036 738A és 2 046 261A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés és 0088853 sz. európai szabadalmi publikáció). Az utóbbi időben ezt a felismerést kén-kötést tartalmazó vegyületekre is alkalmazták, amelyekben a kvaterner csoport nyíltláncú szerkezetben helyezkedik el (0099297 sz. európai szabadalmi publikáció). A piridino-tio-metil-csoport a 3-(acetoxi-metil)-cefalosporin-származék és a piridin-tion-származék reakciójával könnyen bevihető a molekulába.

A fentieknek megfelelő, azonban a kénatom helyett nitrogénatomot tartalmazó cefalosporin-származékok nem ismeretesek. Ez feltehetően azzal magyarázható, hogy a fent ismertetett átalakításnak megfelelő lecserélési reakció az analóg nitrogéntartalmú reagensnek a szokásos körülmények között mutatott gyenge nukleofil jellege miatt sokkal nehezebben játszódna le.

A nitrogén-analógok alternatív módon a 3-(aminometil)-cefalosporin-származék és a megfelelő klórpiridin reakciójával könnyen előállíthatok. A cefalosporin-kémiában valóban ismeretes analóg előállítási eljárás a 7-(piridino-amino)-cefalosporin-származékok előállítására (0018595 sz európai szabadalmi publikáció). Annak ellenére azonban, hogy a kiindulási anyagként felhasználható 3-(amino-metil)-cefalosporin-származékok már 1967 óta ismertek (1 155 493 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás), a fent ismertetett vegyületek nitrogén-analógjait nem állították elő.

Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a 7-helyzetben standard szubsztituenseket és a 3-helyzetben ~CH2-NH-R csoportot tartalmazó cefalosporinszármazékok széles-spektrumú antibakteriáíis hatással rendelkeznek (a képletben R pl. valamely kvaterner piridin-csoportot jelent).

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képlctü cefalosporin-származékok (mely képletben

X jelentése kénatom vagy -SO- (R- vagy S-konfigurációjú);

R, jelentése valamely (II), (V) vagy (VI) általános képletű csoport, ahol

R5 és R„ azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom vagy halogénatom;

R,0 jelentése (VII) vagy (VIII) képletű csoport;

Rn jelentése az 5-helyzetben adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal helyettesitett 2-aminotiazol-4-il- vagy 2-amino-oxazol-4-il-csoport vagy Ru 5-amino-izotiazol-3-il-csoportot képvisel;

R,2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,

1 2

3-7 szénatomos cikloalkil-, 1-3 szénatomos alkil(3-6 szénatomos)-cikloalkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-(l-3 szénatomos)-alkil-, 3-6 szénatomos alkenil-, 3-5 szénatomos alkinil-, karbamoil-(2-5 szénatomos alkil)-, halogén-(l-3 szénatomos)-alkil-, hidroxi-(2-6 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos)-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-tio-(2—4 szénatomos)-a!kil-, 1-4 szénatomos alkiI-szu!finil-( 1 —4 szénulomos)-a!kil-, 1 4 szénulomos ulkil-szullönil(1-4 szénatomos)-alkil-, amino-(2-6 szénatomos)-alkiI-, ciano-(l-5 szénatomos)-alkilvagy azido-(l-4 szénátomos)-alkil-csoport; vagy R,2 jelentése valamely -(CH2)„-R13 általános képletű csoport ahol

n jelentése 1,2. 3 vagy 4 és R,, jelentése piperidinocsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkil-helyettesítőt hordozhat; vagy

R,2 jelentése valamely -(CH2)m-W-RI4 általános képletű csoport, ahol in jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

W jelentése kénatom vagy közvetlen kötés és Rw fenilcsoport vagy R,4 tetrazolil-, tiazolil-, vagy izoxazolil-csoportot képvisel, mimellett a fenti csoportok szénatomon vagy töltés nélküli nitrogénatomon keresztül kapcsolódnak a W csoporthoz és amennyiben lehetséges adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkil-, aminő-, karboxil-, nitro-, 2-5 szénatomos alkoxikarbonil- és/vagy ciano-heiyettesítőt hordozhatnak; vagy

Rl2 jelentése valamely -(CH2)„-OCO-R16 általános képletű csoport, ahol

n jelentése 1,2,3 vagy 4 és

R16 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos

alkilcsoport;

vagy

R12 jelentése valamely (XI) általános képletű csoport, ahol

m jelentése 0, 1, 2 vagy 3;

R29 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

R30 jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, ciano- vagy karboxilcsoport; vagy R2Q és R30 a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak,

3-7 szénatomos karbociklikus gyűrűt képeznek és

R3i jelentése hidroxil-, amino- vagy -NHOBenzil képletű csoport;

azzal a feltétellel, hogy amennyiben R12 feniiesoportot tartalmaz, úgy ez a fenilcsoport adott esetben egy vagy két halogén-, amino-, karboxil-, nitro- és/vagy ciano-helyettesítőt hordozhat, feltéve, hogy mást nem közlünk;

R2 jelentése hidrogénatom;

R3 jelentése karboxi lesöpört;

R* jelentése valamely (XII), (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoport vagy tautomer formája, amelyben a (XII), (XIII) vagy (XIV) általános képletű csoport pozitív töltést hordozhat vagy valamely fenti töltést hordozó species deprotonált formája, ahol

81

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2