196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
196 807 Eiil-(1 -adamantil-karbonil)-metil-szulfoxid előállítása Az előbbi készítményt (18 g, 0,078 mól) 300 ml mctilén-kloridban oldjuk és 0°-ra hűtjük. 100 ml metilén-kloridban feliszapolt 16,2 g (0,078 mól) m-klór-perbenzoesavat adunk az oldathoz. 0“~on 1,5 órányi kevertetést kővetően a rcakcióclcgyet 1X150 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal kivonatoljuk. A vizes fázist 100 ml friss mctilén-kloriddal kivonatoljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3 X100 ml sólével mossuk, magnézium-szulfáton szárítj uk és bepárolva ol ajként a cím szerinti vegyidet 19,5 g-ját nyerjük. 'H-nmr (300 MHz) 1,3 (t, 3H), 1,55—1,80 (széles m), 2,0 (széles s), 2,7 (m), 3,8 (dd). 58. Készítmény 59. Készítmény (1 -adamanlil)-glioxdl előállítása Az clóző készítményt az 54—55. készítménynél leírt módszerekkel olaj konzisztcnciájű (1-adamantil)glioxál-hidráttá alakítjuk (16,0 g); az ‘H-nmr (300 MHz) a várt 1-adamantii csúcsokat mutatta, a diffúz hidroxil csúcsok nem voltak észlelhetők. A hidrát 6,0 g-ját vákuumban Kugelrohr-készülékkel desztillálva a cím szerinti kristályos termék 4,0 g-játvá alakítottuk át; az 'H-nmr (300 MHz) megmutatta a várt 1-adamantil és aldehid-hidrogén csúcsokat. 60. Készítmény 4-(hidroxi-metil)-acetofenon előállítása 50,0 g (0,25 mól) 500 ml benzolban oldott 4-brómacetofenonhoz 21,7 ml (24,2 g, 0,39 mól) etilén-glikolt, majd 3,69 ml (4,26 g, 0,03 mól) bór-trifluorid-éterátot adunk. Az elegyet Dean—Stark csapdával, visszafolyó hűtővel forraljuk, lehűtjük, 1X350 ml telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk. Szárítás után bepárolva olajos terméket kapunk, amelyből állás során 60,2 g kristályos anyag válik ki. Ezt pentánból átkristályosítva (aceton-szárazjég eleggyel hűtjük) 43 g terméket nyerünk. ‘H-nmr 1,6 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,3 (d, 211)), 7,45 (d, 211). 61. Készítmény * 4-(hidroxi-metil)-acetofenon előállítása Az előző készítmény 25 g-ját (0,103 mól) 550 ml THF-ben oldjuk, az oldatot —78°-ra lehűtjük. 66,5 ml 1,55 m-os hexánban készült n-butil-lítium oldatot (0,103 mól) adunk 45 perc alatt hozzá, a hőfokot —75—78“ között tartva. Feleslegben vett mennyiségű paraformaldehidet hevítünk 170“-ra és a keletkező formaldehidet nitrogénnel sodorva a hideg oldatba buborékoltatjuk. A reakció lefolyását tlc-vcl követjük (3:1 hexán :ctil-acctát) és mindaddig folytatjuk, amíg a kiindulóanyag (Rf 0,59) termékké (Rf 0,19) való átalakulása közel tökéletes. A reakcióelcgye ekkor 0,103 mól ecetsavval lefojtjuk —78“-on, majd szobahőfokra melegítjük és 500 ml vízzel, valamint 750 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 3x60 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bcpároljuk. A cfin szerinti termék etilénglikol-ketál közbenső termékének 20 g-ját kapjuk. Ez utóbbit 2,5 órán át 80 ml 1 n sósavval kevertetjük, olajjá pároljuk be, felvesszük 300 ml etil-acetátban, 3X150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 1X150 ml sólével mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 8,0 g olajat szilikagélcn kromatografáljuk, 1:1 hexán:acctát eleggyel cluálva és fehér szilárd anyagként a cím szerinti termék 5,46 g-ját kapjuk; tlc Rf 0,29 (1:1 hexán :etil-acetát). 62. Készítmény [4-(ierc-butil-trimetil-sziloxi-melil-fenil)] glioxál előállítása 35 ml DMF-ben feloldjuk az előző készítmény 4,43 g-ját (0,0295 mól) és az oldathoz előbb 4,02 g (0,059 mól) imidazolt, majd 6,67 g (0,0443 mól) tcrc-butil-dimctil-szilil-kloridot adunk. 3 órás kevertetés utána reakcióclegyct bcpároljuk, a maradékot 100—100 ml vízzel és etil-acetáttal felvesszük, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist 1X 50 ml firss etil-acetáttal kivonatoljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 3X50 ml vízzel és 1X50 ml sólével mossuk, szántjuk és bepárolunk. Olaj alakjában 7,66 g 4-terc-(butil-trimctil-szililoxi-mctil)-acetofenon közbenső terméket kapunk. Utóbbit 9,66 g szelén-dioxiddal 100 ml dioxánban 6 órán át 1 lü“-on tartjuk, diaomeaföldön szűrünk, olajjá bepároljuk, 200 ml metilékloridban felvesszük és újra szűrünk, majd bepárolva olajként a cím szerinti vegyület 7,6 g-ját kapjuk; tlc Rf 0,30 (2: hexán :ctil-acetát). 63. Készítmény 4-(l-hidroxi-l-metil-etil-etil)-acetofenon előállítása 5,0 g (0,021 mól) 4-(metil-l,3-dioxol-2-il)-fenilbromidot a 60. készítménynél ismertetett módszerekkel, kivéve azt, hogy a formaldehid felesleget három egyenértéksúlynyi acetonnal helycsítjük, a jelen termékké alakítjuk. A nyeredék 2,5 g olaj, amely vákuumban állva kikristályosodik. ‘H-nmr (300 MHz) 1,55 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (d, 2H). 64. Készítmény [4-(l -hidroxi-1 - metil-etil) -fenilj-glioxál előállítása Az előző készítményt (2,0 g, 0,011 mól) és 3,1 g (0,028 mól) szclcn-dioxidot 12,5 ml dioxánban és 1,0 ml vízben összehozva 100“-on 4 órán át melegítünk. Az elegyet lehűtjük, diatomeaföldön szűrjük, a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, 1:1 hexán :acctát eleggyel cluálva, és a cím szerinti termék hidrátjának 1,25g-játkapjukolajként. Ahidrátl,2g-játKugclrohr-készülékbcn desztilláljuk (130“/0,2 mm) és a cím szerinti termék 1 g-ját kapjuk. 'H-nmr 1,6—1,7 (2s, 6H), 7,6-8,1 (2d, 4H), 9,6 (s, 1H). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 39
