196807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(1-cil-1hidroxi-metil)- penicillánsav-származékok előállítására
196 807 20,5 g 4-acctil-benzoátot (49. készítmény) ctilén-glikol ketáljává alakítunk [25,5 g; 'H-rnnr 2,65 (s, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,1 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 8,0 (d, 2H)] a 60. készítménynél leírt módszerrel. A kctált (25,5 g 0,115 mól) 300 ml toluolban 40,6 ml 3,4 m-os toluolos nátrium-bisz-(2-mctoxi-etoxi)-alumfhium-hidriddel (0,138 mól) redukáljuk és miután a reakciót vízbeöntéssel befagyasztjuk, és azelegyet nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, etil-acetáttal kivonatoljuk, a kivonatot pedigbepároljuk, a közbenső termékként bcnzil-alkoholt kapunk [21,8 g; olaj; a 61. készítmény közbenső termékével azonos; 'H-nmr 1,6 (s, 3H), 2,8 (széles t, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,7 (d, 2H), 7,2-7,6 (q, 4H)]. A 21,8 g alkoholt (0,112 mól) és 9,06 ml (8,86 g, 0,112 mól) piridint 200 ml kloroformban hozzuk össze. Az elegyhez 15 percen át cseppenként 8,20 ml (13,4 g 0,112 mól) szulfinilkloridot adunk. 4 órás kevertetés után a reakcióelegyct bcpároljuk, a maradékot 350 ml ctil-acctátban vesszük fel és a pridin-sókat kiszűréssel eltávolítjuk. A szűrlctct 2X150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 1X150 ml sólével mossuk, szárítjuk és bepárlás után a cím szerinti termék 23,0 g-ját olajként kapjuk. ‘H-nmr 1,6 (s, 3H), 3,7 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (d, 2H). 65. Készítmény 4-(2-meiil-l,3-dioxol-2-il)-benzil-klorid előállítása I 66. Készítmény 14-(klór-metil)-fenil]-glioxál előállítása Az előző készítményt (22,8 g) a 61. és 64. készítménynél ismertetett módszerekkel 16,5 g acetofenonná hidrolizáljuk és szclén-dioxiddal reagáltatva a cím szerinti termék hidrátjának 9 g-ját kapjuk. Ezt Kugelrohr-készüléken vákuumban desztillálva 4,0 g olajként a cím szerinti terméket nyerjük. 67. Készítmény 3-(benziloxi-karbonil-amino)-3-metil-2-butanon előállítása 10,6 g (0,076 mól) 3-amino-3-metil-2-butanonhidroklorid-hidrátot [J. Org. Chem. 49, 1209 (1984)] 700 ml 1:1 arányú THF:víz elegyben oldunk és a pH-t híg nátrium-hidroxid oldattal 6,8-ra állítjuk. Cseppenként 11,93 ml (0,084 mól) benzíl-kloroformátot adunk hozzá, híg nátrium-hidroxid oldat egyidejű cseppenkénti hozzáadásával 6,8—7,0 között tartva a pH értékét. A pH mindaddig így marad, amíg az megállapodik az adott tartományban. A reakcióelegyct 4X100 ml kloroformmal kivonatoljuk. Az egyesített szerves fázisokat szűrjük és bepárolva a cím szerinti termék 9,26 g-ját olajként nyerjük. [l-(benziloxi-karbonil-amino)-l-melil-etil-glioxál előállítása Az előző készítményt teljes egészében (9,26 g, 0,04 mól) 70 ml dioxánban és 8 ml vízben oldjuk. 4,36 g (0,04 mól) szclén-dioxidot adunk hozzá kevertetés közben és 15 percnyi kevertetés után 7 órán át 90*-on tartjuk. Ekkor még egyszer az előző mennyiségű szelén-dioxidot adagoljuk és az elegyet további 18 órán át 90“-on tartjuk. A reakcióelegyct lehűtjük, homokon és diatomeaföldön szűrjük, a szűrletet magnézium-karbonáton szárítjuk. Bcpároljuk és a maradékot etil-acetáttal dörzsöljük el. Bcpárolunk és a maradékot szilikagélen kroraatografáljuk, 3:2 arányú hexán:eteil-acetát eleggyel eluálva. A cím szerinti termék 4,62 g-ját olajként nyerjük. 'H-nmr 1,46 (s, 6H), 5,02 (s, 2H), 5,56 (széles s, 1H), 7,25 (m, 5H), 9,15 (s, 1H). 68. Készítmény 69. Készítmény [4 (benziloxi-karbonil-amino)-fenil]-glioxál előállítása Az előző készítménynél leírt módszerrel, azzal az eltéréssel, hogy a kromatografálásnál eluálószerként 3:17 hexán .etil acctát clcgyct használunk, 20 g (0,074 mól) 4-(bcnziloxi-karbonil-amino)-acetofenont a cím szerinti termék szilárd halmazállapotú 18,7 g hidrátjává alakítunk át. Ezt 14070,25 torrparaméterrrreken hevítve dehidratáijuk. 'H-nmr 5,17 (s, 2H), 7,34 (s, 5H), 7,51 (d, 2H, J = 6Hz), 9,57 (s, 1H). 70. Készítmény (3-h idroxi -fenti) -glioxdl előállítása 3-hidroxi-acetofcnonból (15,0 g, 0,11 mól) a 68. készítménynél leírt módszerrel, azzal az eltéréssel, hogy eluálószerként 1 :hcxán:ctil-acetát elegyet használunk, előállítjuk a jelen cím szerinti vegyület 7,4 g-ját 'H-nmr (DMSO-d«)7,09 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 9,75 (széles m, 1H). 71. Készítmény 3-(dimetoxi-acetil)-kinolin előállítása 3,29 (0,032 mól) 3-bróm-kinolint 300 mlTHF-benoldunk és —78°-ra hűtjük. Lassan 13,6 ml hexános 2,5 m-os n-butil-lítium oldatot adunk hozzá (0,034 mól) és az elegyet 15 percen át —75—78° között kevertetjük. Ezután 10 ml THF-ben oldva 5,98 g (0,032 mól) N-(dimetoxi-acetil)-morfolint adunk hozzá és változatlan hőfokon a kevertetést 1,75 órán át folytatjuk. A reakciót ezután 300 ml telített amónium-klorid oldatba való öntéssel fojtjuk le. A vizes fázistclválasztjukés4Xl00 ml éterrel kivonatoljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárolva a cím szerinti termék 7,0 g-ját kapjuk; fp.: 120—70,125 torr. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 40
