196805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1H-tetrazol-5-il)-tieno [2,3-d] pirimidin-4(3H)-on származékok előállítására
5 196 805 6 1. példa 56,6 g etil-ciano-acetát, 16,0 g kén, 40 ml trietilamin és 80 ml dimetil-formamid keverékéhez 43,1 g n-valeriánsav-aldehidet adunk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 50 °C alatt maradjon. Egy órán át tartó keverés után az elegyet víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk és a kapott olajat golyóshűtős desztillációval tisztítjuk (140— 160 ÖC). így sárga olaj formájában 2-amino-5-propiltiofén-3-karbonsav-etilésztert kapunk. 2. példa 56,6 g etil-ciano-acetát, 43,1 g 3-pentanon, 16,0 g kén, 50 ml morfolin és 150 ml etanol keverékét 50 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat melegítjük. Kevés sárga szilárd anyag feloldatlan marad. 3 óra hosszat tartó keverés után a keveréket szűrjük, és a szűrlctet koncentráljuk, majd diklór-metán és viz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott olajat golyóshűtős desztillációval (160 °C) tisztítjuk, így sárga olajat kapunk. Ezt az anyagot átdesztillálva 2-amino-4-etíl-5-metil-tiofén-3-karbonsavetilésztert kapunk, amely állás közben megszilárdulva sárga szilárd anyagot ad, olvadáspontja körülbelül 40-41 °C. 3. példa 20,0 g 5-amino-tetrazoI és 39 ml trietoxi-metán 75 ml dimetil-formamidban készült keverékét 100 °C hőmérsékleten 2,5 óra hosszat melegítjük, keverés közben. 44,5 g 2-amino-5-metil-tiofén-3-karbonsavetilészter 30 ml dimetil-formamidban készült oldatát adjuk a keverékhez, majd 5 percig keverjük. Ezután a melegítést megszakítjuk és a keveréket hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot dimetil-formamiddal, majd tetraklórmetánnal mossuk, ezután vákuümkemencében 40 °C- on szárítjuk: így nyers N-(lH-tetrazol-5-il)-N'-(5- metil-3-karbetoxi-tiofén-2-il)-fórmamidint kapunk. Egy mintát metanolból átkristályosítva szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja körülbelül 218 °C, bomlással. 4. példa 48 ml trietoxi-metán, 12,0 g 5-amino-tetrazol, 1 ml 95 %-os hangyasav és 200 ml tetraklór-metán keverékét desztillációs feltéttel ellátott berendezésben melegítjük. Ezt a keveréket melegítjük, a desztillátumot összegyűjtjük, majd a ledesztillált anyag pótlására szükség szerint tetraklór-metánt töltünk a reakcióedénybe addig, amíg a heterogén elegyből kivett szűrt alikvot mennyiségben a proton NMR nem mutat 5-amino-tetrazolt, hanem imidát jeleit mutatja. Ehhez közelítőleg 6 órára van szükség. Ezután a reakcióelegyhez 29,5 g 2-amino-4,5-dimetiltiofén-3-karbonsav-etilésztert adunk egy részletben és a keveréket még további 30 percig keverjük. Csapadék válik ki, a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, jól átmossuk metanollal; majd vákuumkemencében 40 °C-on szárítjuk: ekkor finom világossárga por formájában nyers N • (1H - tetrazol - 5 - il) - N' - (3 - karbetoxi - 4,5- dimetil-tiofén-2-il)-formamidint kapunk. Egy mintát vizes metanolból átkristályosítva szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja körülbelül 182— 183°C. 5. példa Mindenben a 4. példában leírtak szerint járunk el, azzal a kivétellel, hogy 2-amino-4,5-dimetil-tiofénkarbonsav-etiíészter helyett 2-amino-4,5-tetrametiléntiofén-3-karbonsav-etilésztert alkalmazunk, két részletben. A kapott viiágossárga porszerű nyerstermék hifi H-tetrazol-5-il)-N'-(3-karbetoxi-4,5-tetrametilén-tiofén-2-il)-formamidin. Egy mintát vizes 2-propanolból átkristályosítva szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 201-202 °C, bomlással. 6. példa 40 ml trietoxi-metán, 10,0 g 5-amino-tetrazol, 1 ml 95 %-os hangyasav és 200 ml tetraklór-metán keverékét desztillációs bepárlóval felszerelt berendezésben melegítjük. A desztiílátumot összegyűjtjük és szükség esetén annyi tetraklór-metánt adunk a reakcióedénybe, hogy a homogén elegyből szűrt alikvot mennyiség proton NMR-je imidátot jelezzen, 5- smino-tetrazolt egyáltalán nem. Ehhez körülbelül 6 óra hosszára van szükség. Eztán 55,7 g 2-amino-5- propil-tiofén-3-karbonsav-etllészter 100 ml tetraklórmetánban készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez, amelyet azután 20 percig keverünk, s hagyjuk szobahőmérsékletűre lehűlni. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, tetraklór-metánnal jól átmossuk és vákuumkemencében szárítjuk: ekkor világossárga por formájában nyers N-(lH-tetrazol-5-il)-N'-(5- propil-3-karbetoxi-tiofén-2il)-formamidint kapunk. Ennek a nyers formamidinnek 6 g-ját 30 ml metanolban szuszpendáljuk, s ezt szobahőmérsékleten keverve 3,9 ml 5 N nátrium-hidroxidot adunk hozzá cseppenként. A keveréket ezután 65 °C hőmérsékleten 13 óra hosszat melegítjük, majd hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot forró vizes 2-propanolban felvesszük átkristályosítás céljából. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, hideg vizes 2-propanollal mossuk, majd vákuumkamrában szárítva 3,6/g 3-(lH-tetrazol-5-il)-6-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-(3H)-on-nátriumsó-hemihidrátot kapunk, higroszkópos fehéres tűs anyag formájában, melynek olvadáspontja 275 °C-nál magasabb. Ennek a terméknek vizes oldatát megsavanyítva az (la) általános képletű 3-(lH-tetrazol-5-il)-6-propil-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on-t kapjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
