196805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1H-tetrazol-5-il)-tieno [2,3-d] pirimidin-4(3H)-on származékok előállítására
7 196 805 8 7. példa 20 ml trietoxi-metán és 6,55 g 5-amino-tetrazol keverékét imidáttá alakítjuk a 6. példában leírt módon. Ezután 20,1 g 2-amino-5-fenil-tiofén-3-karbonsav-etilészter 40 ml tetraklór-metánban készült szuszpenzióját adjuk a reakcióelegyhez, majd az egészet 30 percig keverjük, amíg síírű iszapos anyag nem keletkezik. A keveréket szobahőmérsékletre hűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, jól átmossuk tetraklór-metánnal, végül vákuumkamrában szárítva nyers N-(lH-tetrazol-5-il)-N'-(5-fenil-3-karbetoxi-tiofén-2-il)-formamidint kapunk, sárga por formájában. 7 g-ot ebből a nyers formamidinből 70 ml metanolban felszuszpendálunk, szobahőmérsékleten keverjük és 4,2 ml 5 N vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá cseppenként. Az oldat homogénné válik: 44 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, ez idő alatt az oldat heterogén keverékké változik. A keveréket szobahőfokra hűtjük, a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, metanollal mossuk, végül vákuumkamrában szárítva nyers 3-(lH-tetrazol-5-il)-6-fenil-tieno[2,- 3-d]pirimidin4-(3H)-on-nátriumsót kapunk. A nyersterméket forró vizes 2-propanolból kétszer átkristályosítva tisztított terméket kapunk, amely 0,75 hidrát és olvadáspontja 275 °C-nál magasabb. Kitermelés: 31 %. 8. példa 33 ml trietoxi-metán, 17 g 5-amino-tetrazol és 75 ml dimetil-formamid keverékét 105 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük. 20 g 2-amino-4-etil-5- metil-tiofén-3-karbonsav-etilészter 40 ml dímetilformamidban készült oldatát adjuk a keverékhez, majd az egészet 30 percig keverjük. Ezt a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és 500 g jégre öntjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és egy porózus lemezen száradni hagyjuk, ekkor sötét narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 210 ml meleg vizes metanolban szuszpendáljuk, így szűrés, és szárítás után N-(lH-tetrazo!-5-il)-N'-(4-etil-5-metil-3-karbetoxi-tiofén-2-il)-formamidint kapunk, fehéres kristályok formájában. A nyers formamidin 6 g-ját 75 ml metanolban szuszpendáljuk, ezt az iszapos keveréket szobahőmérsékleten keverjük, miközben 4 ml 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá cseppenként. A homogén oldatot 70 °C hőmérsékleten tartjuk 6,5 óra hosszat, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot átkristályosítás céljából forró vizes 2- propanolban felvesszük. A kapott nyers szilárd anyagot forró vizes 2-propanolból újra átkristályosítjuk, 3- (lH-tetrazol-5-il)-5-etil-6-metil-tieno[2,3-d]-pirimidin- 4(3H)-on-nátriumsó-monohidrátot kapunk, melynek olvadáspontja 300 °C-nál magasabb. Kitermelés: 26%. 9. példa 9,4 ml trietoxi-metán, 4,8 g 5-amino-tetrazol és 25 ml dimetil-formamid keverékét 2 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután 12 g 2-amino-4,5- trimetiIén-tiofén-3-karbonsav-etilészter 15 mldimetilformamidban készült oldatát adjuk hozzá. A keveréket 5 percig keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, először dimetil-formamiddal, majd tetraklórmetánnal mossuk, vákuumkamrában szárítjuk. így 10,9 olyan keveréket kapunk, amely körülbelül 1:1 arányban N-(lH-tetrazol-5-il)-N'-(3-karbetoxi-4,5- trimetilén-tiofén-2-il)-formamidint és bisz-N,N'-(3- karbetoxi-4,5-trimetilén-tiofén-2-il)-formamidint tartalmaz. Az így kapott termékhez további 4,1 g, hasonló módon elkészített, ugyanilyen nyers formamidint adunk. A kapott keveréket 110 ml forró tetraklór-metán/metanol (10:1) eleggyel trituráljuk kétszer. A szilárd anyagot szűrjük, metanollal mossuk, vákuumkamrában szárítjuk: így 7,9 g nyers formamidint kapunk. A nyers formamidin 7,75 g-ját 45 ml metanollal szuszpendáljuk és szobahőmérsékleten keverjük, miközben 5,1 ml 5 N vizes nátriumhidroxidot adunk hozzá csppenként. A keveréket ezután 24 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, s vákuumkamrában való szárítás után nyers 3-(1ll-tetrazol-5-il)-5,6- trimctilén-ticno|2,3-d jpirímidin 4(3ll)-on-nátriumsót kapunk. Ezt a nyers terméket forró vizes 2-propanolból étkristályosítva megkapjuk a tisztított terméket monohidrát formájában, melynek olvadáspontja 300 cC-nál magasabb. Kitermelés: 66 %. 10. példa 6,1 g N-(lH-tetrazol-5-il)-N'-(5-metil-3-karbetoxitiofén-2-il)-formamidin 40 ml metanolban készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük és 4,4 ml 5 N vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá cseppenként A keverék először homogénné válik, de 15 perc után egy szilárd anyag válik ki. A keveréket további 30 percig keverjük, majd a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, tetraklór-metánnal és hideg metanollal mossuk, végül vákuumkamrában szárítjuk: így 3-(lH- tetrazol - 5 - il) - 6 - metil - tieno|2.3 - djpirimidin - 4- (3H)-on-nátriumsót kapunk, melynek olvadáspontja 300 3C-nál magasabb. Kitermelés: 36 %. 11. példa 10 g N-(llI-tetrahol 5-il)-N!-(3-karbetoxi-4,5-dimetil-tiofén-2-il)-formamidin 60 ml 2-propanolban és 30 ml vízben készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten keverjük, miközben 6,5 ml 5 N vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá lassan, cseppenként. A keverék az új szilárd anyag kiválása előtt csaknem homogénné válik. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd újra szobahőfokra hűtjük. A keletkezett kristályos anyagot szűréssel elkülönítjük, 2-propanollal, majd tetraklór-metánnal mossuk, végül vákuumkamrában szárítjuk: ily módon 3-(lH-tetrazol-5-il)-5,6-dimetil-tieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-on-nátriumsó-0,75 hidrátot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
