196805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1H-tetrazol-5-il)-tieno [2,3-d] pirimidin-4(3H)-on származékok előállítására
1 196 805 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű, szubsztituált tieno[2,3-d]pírimidin-4(3H)-on-származékok és gyógyászatilag alkalmazható alkálifémsóik előállítására. A 4.419.357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom — a jelen bejelentés tárgyától eltérően - 3-(lH-tetrazol-5-il)-4(3)-kinazoiin-származékokat ismertet. Közelebbről, a találmány olyan (I) általános képletei vegyületek előállítására vonatkozik, ahol \ R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos rövidszénlacú alkil-csoport; R' jelentése 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkilvagy fenil-csoport; vagy R és R' jelentése együtt trimetilén- vagy tetrametilén-csoport. Az (I) általános képletben a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés metil-, etil-, propil- vagy butilcsoportot jelent. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekkel egyenértékűek a gyógyászatilag alkalmazható sók, a vegyületek hidrátjai, valamint azok sói. A „gyógyászatilag alkalmazható só” kifejezés nem mérgező alkálifémsókat, például nátrium- és káliumsókat jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket valamely (II) általános képletű amidin — ahol R, R' jelentése az előzőekben megadott, az „alkil” kifejezés pedig metilvagy etil-csoportot jelent — ciklizációjával állítjuk elő. A ciklizációs reakciót valamilyen bázis, így vizes nátrium-hidroxid jelenlétében, valamely oldószerben, így 2-propanolban hajtjuk végre. A reakcióelegyet melegíthetjük. Mivel a reakciót lúgos körülmények között hajtjuk végre, a terméket a tetrazol sójaként kapjuk meg. Például, ha a ciklizációs reakcióban nátriumhidroxidot használunk, akkor nátriumsót kapunk. Ha a szabad tetrazolszármazékot kívánjuk előállítani, a nátrium- vagy egyéb só vizes oldatát megsavanyítjuk és a kívánt terméket ismert módon izoláljuk. A kapott szabad tetrazol-savat úgy alakíthatjuk át gyógyászatilag alkalmazható sókká, hogy a megfelelő bázis gyakorlatilag ekvimoláris mennyiségével rcagáltatjuk vizes oldatban vagy valamilyen megfelelő szerves oldószerben, így metanolban vagy etanolban. A sót ismert módon, így ha a közegben oldhatatlan, szűréssel, ha oldható, az oldószer elpárologtatásával vagy valamely, a só számára nem-oldószert jelentő anyag hozzáadásával nyerjük ki. A (II) általános képletű amidin kiindulási anyagot úgy állítjuk elő, hogy valamely 2-amino-tiofén-3- karbonsav-alkilésztert valamilyen (111) általános kepletü imídáttal reagáltatunk. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a valamilyen inert oldószerben, például dimetil-formamidban in situ előállított imidáthoz adjuk az amino-észtert. A reakciópartnerektől függően az eljárásban a kívánt amidint vagy a kívánt amidin és egy melléktermékként kapott szimmetrikus amídin keverékét kapjuk meg. Ha ilyen keveréket kapunk és a vegyületeket nem tudjuk elválasztani, a keveréket magát használhatjuk fel a következő ciklizációs eljárásban: a nem kívánt anyagokat azután a végén távolítjuk el. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek antiallerglás tulujdonságúak. Ezért jól alkalmazhatók olyan állapotok kezelésében, amikor a betegségért antigén-antitest-reaicciók felelősek. Különösen jól használhatók allergiás betegségek, így például exogén asztma, szénanátha, csalánkiütés, ekcéma vagy atopiás dermatitisz, valamint allergiás felsőlégúti állapotok, így allergiás nátha kezelésében. Az (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként beadhatók önmagukban, vagy más hatóanyagokkal keverve. Beadhatók önállóan vagy gyógyszerkészítmények formájában, amikoris a hatóanyagot gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal vagy hígítóanyagokkal keverjük. Ilyen gyógyszerkészítmények lehetnek például a tabletták, kapszulák, porok, aeroszolos sprayk, vizes vagy olajos szuszpenziók, szirupok, elixírek vagy injektálható vizes oldatok. A vegyületeket legelőnyösebben orális dózisformákban adhatjuk be. A gyógyszerkészítményhez alkalmazott hordozó vagy hígítóanyag megválasztása nyilvánvalóan a beadás módjától függ, tehát hogy például orálisan, parenterálisan vagy inhalálással kívánjuk-e bejuttatni a hatóanyagot. Az orális kompozíciók tabletták vagy kapszulák lehetnek, amelyek közönséges adalékanyagokat, így kötőanyagokat (ilyen például egy szirup, akácmézga, zselatin, szorbit, tragantmézga, vagy poliviníl-pirrolidon), töltőanyagokat (ilyen például a laktóz, cukor, kukoricakeményítő, kalcium-foszfát, szorbit vagy' glicin), lubrikánsokat (például magnéziumstcarátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilíciumdioxidot), szétesést elősegítő anyagokat (például keményítőt), vagy nedvesítőszereket (például nátrium-lauril-szulfátot) tartalmazhatnak. Az orális folyékony készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok, elixírek lehetnek, vagy lehetnek olyan száraz készítmények, amelyeket használat előtt vízzel vagy egyéb megfelelő hordozóanyaggal lehet folyékony készítményformává alakítani. Ezek a folyékony készítmények közönséges adalékanyagokat, így szuszpendálószereket, édesítőszereket, hígítószereket vagy einulgeálórzereket is tartalmazhatnak. Parcnterális vagy inhalációs alkalmazás esetén a hatóanyagot közönséges hordozóanyagokkal keverve oldatok vagy szuszpenziók formájában adhatjuk be: ilyen lehet az aeroszolos spray inhalálás céljára, vizes oldat intravénás injekció, vagy olajos szuszpenzió intramuszkuláris injekció céljára. A vegyületek beadhatók olyan inhaláló eszközök vagy más berendezések segítségével is, amelyek lehetővé teszik, hogy a vegyületek száraz porok formájában közvetlenül érintkezésbe jussanak a tüdővel. Az (I) általános képletű vegyületek vagy a belőlük készült gyógyszerkészítmények a humán asztmás betegeknek beadhatók közelítőleg 1—1000 mg hatóanyagot tartalmazó egyszeri orális dózisokban vagy maximálisan körülbelül 4000 mgjnap hatóanyagot tartalmazó többszörös orális dózisokban. Ha inhalálás formájában juttatjuk be a hatóanyagot, általában kisebb dózisokat adunk be, vagyis, a normál dózisnak körülbelül 0,1 részét. Ezek az értékek csak illusztratív értékek, természetesen az orvos határozza meg a pontos dózist, az adottt páciens korától, súlyától, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
