196801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás okto-kondenzált pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196 801 12 terméket 2000 ml forró desztillált vízben felvesszük. A kivált oldhatatlan olajat forró dekantálással elkülönítjük, és a vizes fázist forrón szűrjük._ A szűrletet 4 °C körüli értékre hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 16 órán keresztül. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 750 ml össztérfogatú desztillált vízzel háromszor mossuk, és levegőn szárítjuk. Ily módon 212,8 g bisz(0,N-nikotinoil)-4- hidroxi-prolin-etilésztert kapunk, 110 °C olvadáspontú, világossárga kristályok formájában. A 4-hidroxi-prolin-etilészter-hidrokloridot a Z. Physiol Chem., 223. 48 (1934) publikációban leírtak szerint állítjuk elő. 6. példa 6 g 6-ciano- és 7-ciano-5-(3-piridil)-2,3-dihidropirrol[2,I-b]tiazol-hidroklorid (10:90 arány) és 7,5 g porított kálium-karbonát keverékének 140 ml tercbutil-alkohollal készített oldatát körülbelül 82 °C- , on tartjuk, 1 óra 10 percen keresztül. A reakció- ! elegyet csökkentett nyomáson (2,7 kPa), körülbelül j 50 °C-on szárazra pároljuk és a kapott bepárlási mara- ! dékot 100 ml desztillált vízzel szuszpenzióba visszük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 200 ml össztérfogatú desztillált vízzel ötször, és 30 ml össztérfogatú etanollal háromszor mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C hőmérsékleten szárítjuk. Ily módon eljárva 3 g, 251 °C olvadáspontú nyersterméket kapunk. Ehhez a termékhez 1,4 g másik műveletben ugyanolyan körülmények között előállított terméket adunk, és ezt egyszerre 37 ml dimetil-formamidban oldjuk és körülbelül 126 °C- on melegítjük. A kapott oldathoz 0,5 g aktív szenet adunk, és forrón szűrjük. A szűrletet körülbelül 4 °C-ra lehűtjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 3 mi össztérfogatú, körülbelül 4 °C-ra hűtött dimetilformamiddal háromszor, 15 ml össztérfogatú, körülbelül 4 °C-ra hűtött etanollal ötször, és 25 mi össztérfogatú dietil-éterrel ötször mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on káliumkarbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Fentiek szerint eljárva 3 g 5-(3-piridil)-2,3-dihidropirrolo[2,l-b]tiazol-7-karboxamidot kapunk, 253 °C olvadáspontú krémszínű kristályok formájában. A 10:90 arányú 6-ciano- és 7-ciano-5-(3-piridil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,l-b]tiazol-hidrokloridot az alábbiak szerint állítjuk elő: 9,5 g N-nikotinoil-tiazolidin-2-karbonsav és 35 g 2-klór-akrilnitril 100 ml ecetsav-anhidriddel készített szuszpenzióját 88°C-108°C között hőmérsékleten, 2 órán keresztül keverjük. Ez alatt az idő alatt 30 perc múltán tiszta homogén fázis kialakulását, majd 25 perccel később kiválást figyelhetünk meg. A reakciókeveréket körülbelül 20 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 16 órán át tartjuk: a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 10 ml össztérfogatú ecetsavanhidriddel kétszer, és 20 ml össztérfogatú dietil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 éterrel kétszer mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on kálium-karbonátpasztillák jelenlétében szárítjuk. Fentiek szerint eljárva 8,6 g 6-ciano- és 7-ciano-5- (3- piridil)-2,3-dihidro-pirrolo [2,1 - b] tiazol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 160 °C. A gesztenyebarna kristályokban az RMR spektrum szerint az arány 10:90. Az N-nikotinoil-tiazolidin-2-karbonsavat az alábbiak szerint eliárva állítjuk elő: 77 g tiazolidin-2-karbonsav 700 ml kloroformmal készített szuszpenziójához 5 perc alatt 22 °C—30 °C közötti hőmérsékleten 133,6 g trictil-amint adunk, A kapott oldathoz 1 óra alatt 23 °C—40 °C hőmérsékleten 117,5 g nikotinsav-klorid-hidrokloridot adunk. A kapott oldatot 2 órán keresztül 64 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 20 °C-ra hűtjük, és ezen az értéken tartjuk 16 órán keresztül, majd a hőmérsékletet 1 órán keresztül 4 °C-ra állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 300 ml össztérfogatú 4 °C körüli hőmérsékletre hűtött kloroformmal háromszor mossuk, és félretesszük. A szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 65 °C-on szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml acetonnal felvesszük és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. 750 ml össztérfogatú acetonnal háromszor mossuk, és félretesszük. A szűrletet csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on szárazra pároljuk, és ily módon 150 g terméket kapunk. A kapott terméket 500 ml desztillált vízben oldjuk, és az oldat pH-értékét lOn vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával körülbelül 9-re állítjuk: az oldatot 6 cm átmérőjű, 1 kg DOWEX 50 WX2PI* formájú, 50— 100 mesh átmérőjű gyantát tartalmazó oszlopra vezetjük. Az eluálást desztillált vízzel végezzük, és 1000 ml frakciókat gyűjtünk össze. Az első két frakciót félretesszük. A következő 4 frakciót egyesítjük és 150 ml térfogat eléréséig csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 60 °C-on bepároljuk. A kapott oldatot 16 órán keresztül körülbelül 20 °C-on tartjuk. A termék kiválik. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, 10 ml össztérfogatú desztillált vízzel kétszer, 10 ml össztérfogatú etanollal kétszer mossuk, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa) körülbelül 20 °C-on, kálium-karbonát-pasztillák jelenlétében szárítjuk. Fentiek szerint eljárva 9,5 N-nikotinoil-tiazolidin- 2-karbonsavat kapun, 180 °C olvadáspontú, fehér kristályok formájában. A tiazolidin-2-karbonsavat a J. Med. Chem., 21, 165 (1978) közleményben leírtak szerint állítjuk elő. 55 7. példa Az 1. példában leírt módon eljárva, megfelelő kiindulási anyagokból állítjuk elő a 6-bróm-5-(3- 60 piridil)-lH,3H-irrolo[l,2-c]tiazol-7-karboxamidot. A halványsárga kristályok olvadáspontja 232 °C. 7
