196801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás okto-kondenzált pirrol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

13

196 801

14

Farmakológiai vizsgálatok

a) A tromboxán A 2 képződésének gátlása patkányokon in vivo vizsgálatban

200 g-os hím patkányoknak (C. 0. B. S., CD törzs) arab mézgát — kontroll csoport —, illetve arab mézgában szuszpendált vizsgálandó vegyületet adtunk 5 ml/kg mennyiségben.

A beadás után két órával a patkányokat intraperitoneálisan beadott 50 mg/kg pentobarbital-nátriumsóval elaltattuk, és abdominális aortájukból vért vettünk. Az így vett vér spontán koagulált. A vért 30 percig 37 °C-on tartottuk, majd 15 percig 15°C-on centrifugáltuk. A kaDott szérum tartalmazta a tromboxán B?-t, amely a tromboxán A2 metabolitja. A tromboxán B2-t radioimmunológiai módszerrel mértük (a Du Pont cég NEN® módszere és reagensei).

A kapott eredményeket százalékban adjuk meg, és a tromboxán B2 szint változását mutatják a kontrolihoz viszonyítva, amely a koaguláció folyamán képződő tromboxán A2 szint változására utal.

b) Toxicitás

A vegyületeknek azt az adagját határoztuk meg egereknek perorálisan beadva, amely 50 %-uk pusztulását idézi elő.

Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza:

Példa

Toxicitás

LDä0

(mgíkg p.o.)

Tromboxán A,

vizsgálat

Mért változás, % Adag, m/kg p.o.

1

300-900-83

10

2

300-900-92

10

3

>900-43

10

4

300-900-36

10

5

atox. 900-48

50

6

>900-86

50

7

atox. 900-47

10

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű orto-kondenzált pirrol-származékok — a képletben

(A) A apirrol-gyűrűvcl együtt, amelyhez kondettzálódik, lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-vagy 1,2-dihidro-4H-pirrolo[ 1,2-c]-1,3-tiazin-gyűrűt alkot,

n értéke 0,

Hét 3-piridilcsoport és

R jelentése lialogénatom vagy metilcsoport, vagy

(.B) A a pirrol-gy(íri'ívcl együtt, amelyhez kondenzá- 5 lódik, hidroxilcsoporttal szubsztitált 2,3-dihidro-lH-pirrolizin- vagy 2,3-dihidro-pirrolo[21,-b]tiazol-gyíírűt alkot,

R jelentése hidrogénatom

n értéke 0, és

^ Hét 3-piridilcsoport, vagy

(C) A a pirrol-gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, lH,3H-irrolo[l,2-c]tiazol-gyűrűt alkot, R hidrogénatom és

Hét 5-tiazolilcsoport és n értéke 0, vagy Ilet 3 piridilcsoport és n értéke 1 —

előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű nitrilt — a jelképek a fent megadottak — hid-20 rolizálunk.

(Elsőbbsége: 1984. 12. 20.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hidrolízist 80-90 °C-on való melegítéssei végezzük.

(Elsőbbsége: 1984. 12. 20.)

3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy vizes sósavban hidrolizálunk.

(Elsőbbsége: 1984. 12. 20.)

30 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal

jellemezve, hogy terc-butanolban kálium jelenlétében hidrolizálunk. 1

(Elsőbbsége: 1984. 12. 20.)

5. Eljárás az (1) általános képletű orto-kondenzált 35 pirrol-származékok— a képletben

(A) A a pirrol-gyűrűvel együtt, amelyhez kondenzálódik, 1 H,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-gyűrűt alkot, n értéke 0,

40 Hét 3-piridilcsoport, és

R halogénatom vagy metilcsoport

azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű nitrilt - a jelképek a fent megadottak — hidrolizálunk. (Elsőbbsége: 1983. 12. 21.)

6. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a jelképek az 1. igénypontban megadottak — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti cl-5q járással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménynyé feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 1984. 12. 20.)

7. Eljárás hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet — a jelképek az 5. igénypontban megadot-55 tak — tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 5. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.

(Elsőbbsége: 1983. 12.21.)

2 db rajz

8